Extrait

Le cancer de la vessie est le 7e cancer le plus fréquent en France, avec un âge moyen de 70 ans. Il touche les hommes dans plus de 80 % des cas. Le cancer de la vessie se développe à partir de l’épithélium urothélial. Dans 75 % des cas la tumeur est un carcinome urothélial localisé. Les causes du cancer de la vessie ne sont pas clairement définies. Néanmoins, certains facteurs de risque ont été identifiés comme le tabagisme, l’exposition à certains produits chimiques et à certains traitements et des infections parasitaires comme la bilharziose. La chirurgie consistant à une ablation de la tumeur suivie d’une chimiothérapie est préconisée comme traitement de référence. En cas de risque élevé de récidive ou de progression, un traitement par BCG associé à la chimiothérapie est recommandé. Le BCG est une immunothérapie contenant des bactéries peu virulentes qui vont stimuler le système immunitaires pour détruire les cellules cancéreuses. Le PD-L1 peut être exprimé sur les cellules tumorales et contribue à l'inhibition de la réponse immunitaire antitumorale. L'atézolizumab est un anticorps monoclonal qui se lie directement à PD-L1 et réactive la réponse immunitaire antitumorale sans induire de cytotoxicité cellulaire. L’objectif de cette étude sera d’évaluer l'efficacité de l'atézolizumab mesurée par la survie sans récidive chez des patients ayant un cancer de la vessie non invasif à haut risque qui n'ont jamais reçu le BCG pour cette maladie. L’étude se déroulera en 2 étapes. Lors de la 1re étape, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du BCG seul 1 fois par semaine. Le traitement sera répété pendant 6 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du BCG 1 fois par semaine pendant 6 semaines associé à de l’atezolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à 18 cures. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du BCG seul 1 fois par semaine pendant 3 semaines successives à partir de la 13ème, 26ème et 52ème semaine. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront du BCG 1 fois par semaine pendant 3 semaines successives à partir de la 13ème, 26ème et 52ème semaine, associé à de l’atezolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à 18 cures. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 5 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes : 1 - Étape 1(induction) : les patients sont randomisés en 2 bras - Bras A : Les patients reçoivent du BCG en intravésical seul tous les 7 jours Le traitement est répété pendant 6 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : Les patients reçoivent du BCG en intravésical seul tous les 7 jours pendant 6 semaines associé à de l’atezolizumab IV tous les 21 jours jusqu’à 18 cures. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 – Étape 2 (entretien) : les patients sont randomisés en 2 bras - Bras A : Les patients reçoivent du BCG en intravésical seul 1 fois par semaine pendant 3 semaines successives à partir de la 13ème, 26ème et 52ème semaine. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : Les patients reçoivent du BCG en intravésical 1 fois par semaine pendant 3 semaines successives à partir de la 13ème, 26ème et 52ème semaine, associé à de l’atezolizumab IV tous les 21 jours jusqu’à 18 cures. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.;

Objectif principal

Évaluer la survie sans récidive à 2 ans.;

Objectif secondaire

Évaluer survie sans progression. Évaluer la survie à la maladie de manière spécifique. Évaluer la survie globale. Évaluer l’aggravation de la maladie dans chaque bras. Évaluer la réponse complète dans chaque bras. Évaluer la réponse complète chez les patients ayant un carcinome in situ. Évaluer la fréquence, la nature et la gravité des effets indésirables gradés. Évaluer l'efficacité de l'atézolizumab associé au BCG. Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome urothélial non invasif confirmé histologiquement et qui selon la classification de TURBT est une tumeur T1 et/ou haut grade (G3) et/ou carcinome in situ.
• Tissu tumoral disponible pour le diagnostic et l'analyse de l'expression du DP-L1.et au moins une biopsie supplémentaire en cas d’une tumeur primaire T1 ou d’une résection transurétral de la vessie initiale incomplète, ou en cas d’absence de muscle dans l'échantillon sans évoquer un cancer vésical invasif du muscle. une biopsie de tumeurs de TaLG/G1 ou d’un carcinome in situ primitif peut ne pas avoir de muscles.
• Absence de métastase confirmée par TDM ou IRM du bassin, de l'abdomen et de la poitrine dans les 42 jours qui précèdent traitement de l'étude.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique obtenu dans les 7 jours avant le 1r jour de traitement de l’étude : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 300 x 109/L, leucocytes ≥ 2,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation obtenu dans les 7 jours avant le 1r jour de traitement de l’étude : INR ˂ 1,7 x LNS et TP ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique obtenu dans les 7 jours avant le 1r jour de traitement de l’étude : bilirubine sérique ≤ 1x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), phosphatase alcaline ≤ 5 x LNS, albumine ≤ 2,5 g/dL et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction cardiaque obtenu dans les 7 jours avant le 1r jour de traitement de l’étude: pression artérielle systolique
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50%.
• Fonction rénale obtenu dans les 7 jours avant le 1r jour de traitement de l’étude : clairance de la créatinine ≥ 20ml/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Tuberculose active.
• Pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose).
• Infections sévères dans les 4 semaines précédant le 1r jour du traitement de l’étude mais sans se limiter à une hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
• Antécédents de maladie auto-immune ou d'immunosuppression congénitale ou acquise, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie gravis, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, le syndrome de Guillain-Barré, les scléroses multiples glomérulonéphrite. Pourront être autorisés à participer, les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde, Les patients ayant un diabète de type I recevant une dose d’insuline, les patients avec des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active au scanner de dépistage du thorax.
• Tumeurs malignes autres que le cancer urothélial dans les 5 ans précédant le traitement de traitement. Les patients ayant un cancer de la prostate à faible risque localisé traités avec une intention curative et sans récurrence de l'antigène prostatique, un cancer de la prostate à faible risque localisé qui est naïf de traitement et qui subissent une surveillance active , tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastase ou de décès traitées avec intention curative attendue sans aucun signe de récurrence ou de métastase par imagerie de suivi et par l’analyse des marqueurs tumoraux spécifiques à la maladie.
• Maladies cardiovasculaires significatives NYHA ≥ 2, l'infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois, les arythmies instables ou l'angine instable. Maladie coronarienne connue, insuffisance cardiaque insuffisance cardiaque congestive ne satisfaisant pas aux critères ci-dessus, ou doit être sur un régime médical stable qui est optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue, le cas échéant.
• Thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, l’hormonothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
• Traitement antérieur par BCG pour le cancer de la vessie.
• Traitement antérieur par antibiotiques par voie orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant le 1r jour du traitement de l’étude. Une antibiothérapie prophylactique est autorisée.
• Traitement par corticoïdes systémiques ou autres médicaments immunosuppresseurs systémiques y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et le facteur de nécrose anti-tumorale (anti-TNF) dans les 2 semaines précédant le 1r jour du traitement de l’étude ou médicaments immunosuppresseurs systémiques exigés pendant l'étude.
• Traitement antérieur avec des agonistes CD137 ou des thérapies de barrage-blocus immunologique, y compris les anticorps thérapeutiques anti-CD40, anti-CTLA-4, anti − DP-1 et anti-DP-L1.
• Traitement avec des agents immunostimulateur systémiques y compris, mais sans s'y limiter, les interférons, l’interleukine 2, dans les 6 semaines ou 5 demi-vies précédant le 1r jour du traitement de l'étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines mois précédant l’inclusion ou anticipation si un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou d'organes solides antérieurs.
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le 1r jour du traitement de l’étude.
• Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants et à tout excipient des produits expérimentaux du traitement à l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou ou la participation à un autre essai clinique avec l'intention thérapeutique dans les 28 jours ou 5 demi-vies de la précèdent le jour 1r du traitement d'étude.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov