Extrait

Le cancer de la vessie est le 7e cancer le plus fréquent. Il touche les hommes dans plus de 8 cas sur 10 avec un âge moyen au moment du diagnostic est de 70 ans. La vessie est le réservoir à l’urine qui vient des reins et est ensuite éliminée en urinant. Le cancer de la vessie touche les cellules initialement normales qui tapissent cet organe. Elles se transforment et prolifèrent de façon anarchique pour former une tumeur maligne. Avec le temps et en l’absence de traitement, la tumeur atteint le muscle de la paroi de la vessie puis s’étend aux organes voisins. Des cellules cancéreuses peuvent se détacher de la tumeur primitive et migrer vers d’autres organes ou tissus, formant de nouvelles tumeurs appelées métastases. Les principaux facteurs favorisant ce cancer sont le tabagisme et, dans le cadre d’une activité professionnelle, même ancienne, l’exposition à certains produits toxiques (goudrons et huiles de houille, amines aromatiques, etc.). La chirurgie, avec des marges plus ou moins importante, est le traitement principal du cancer de la vessie. Les associations chimiothérapeutiques, sont souvent employées comme traitement du cancer urothélial localement avancé ou métastatique, parmi lesquelles la gemcitabine associée à de la cisplatine. Ces associations ont pour but d’entrainer la mort des cellules cancéreuses L'avélumab est un anticorps monoclonal anti-PD-L1, qui se lie au PD-L1 et bloque l'interaction entre PD-L1 et ses récepteurs, ce qui entraine la réactivation des lymphocytes T contre la tumeur et la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes Natural Killer. L’objectif de cette étude est de comparer la sécurité et l’efficacité de la gemcitabine associée à de la cisplatine et de l’avélumab par rapport à de la gemcitabine associé à de la cisplatine, en traitement de première intention chez des patient ayant cancer urothélial localement avancé ou métastatique. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront de la gemcitabine 1 fois par semaine pendant 2 semaines, associée à de la cisplatine et de l’avelumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines, jusqu’à 6 fois en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront de la gemcitabine 1 fois par semaine pendant 2 semaines, associée à de la cisplatine toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines, jusqu’à 6 fois en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus pour des examens biologiques et radiographiques régulièrement pendant la période de traitement, puis tous les 3 mois jusqu’à 1 an après la dernière dose de traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 18 mois après le début du traitement.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent de la gemcitabine IV à J1 et J8, associée à de la cisplatine IV et de l’avélumab IV à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours, jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent de la gemcitabine IV à J1 et J8, associée à de la cisplatine IV à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours, jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. Les patients sont revus pour des examens biologiques et radiographiques régulièrement pendant la période de traitement, puis tous les 3 mois jusqu’à 1 an après la dernière dose de traitement. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 18 mois après le début du traitement.;

Objectif principal

- Évaluer l’efficacité selon le taux de réponses objectives selon les critères RECIST v1.1 à la fin des 6 cures de traitement. - Évaluer l’efficacité selon le taux de réponses objectives selon les critères RECIST v1.1 à la fin des 6 cures de traitement.;

Objectif secondaire

Évaluer la capacité immunologique des traitements. Évaluer la toxicité immunologique spécifique à l'aide de la classification CTCAE v4.0 Évaluer la durée de la réponse. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Évaluer l’efficacité selon l'expression de PD-L1 au site de la tumeur Évaluer l’efficacité en fonction de l’infiltration immunitaire au niveau de la tumeur et / ou aux alentours de la tumeur.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome urothélial histologiquement confirmé, métastatique ou localement avancé (tout T N2-3) ou, éligible au traitement de première intention (un traitement néo-adjuvant ou un traitement adjuvant antérieur doit avoir été donné et arrêté plus d'un an auparavant.
• Progression de la maladie au cours des 6 mois précédents, documentée par tomodensitométrie ou IRM thoracique et/ou abdominale.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Echantillon de tumeur représentatif fixé au formol et inclus dans de la paraffine (carcinome urothélial infiltrant ou métastase), collecté dans les 12 mois précédant le début du traitement.
• Indice de Karnofsky ≥ 70%.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS chez les patients ayant des métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases non traitées nécessitant un traitement concomitant ou symptomatiques du système nerveux central.
• Syndrome d'immunodéficience acquise connu ou antécédents d'immunodéficience primaire.
• Maladie auto-immune active pouvant se détériorer lors de l'administration d'un agent d'immunostimulation. Les patients ayant un diabète de type 1, un vitiligo, un psoriasis ou une maladie hypo- ou hyperthyroïdienne ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Infection active nécessitant un antibiotique systémique.
• Maladie chronique active du foie.
• Insuffisance surrénale non contrôlée.
• Autres affections médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, les maladies inflammatoires de l’intestin, la pneumonie et la fibrose pulmonaire.
• Autres tumeurs malignes invasives dans les 3 ans (sauf les cancers apparemment guérissables localement, tels que le cancer de la peau à cellules basales ou épidermoïdes, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein). Les patients ayant un cancer de la prostate à faible risque (défini aux stades T1 / T2a, score de Gleason ≤ 7 et PSA ≤ 10ng / mL) qui n'ont jamais été traités et qui font l'objet d'une surveillance active sont éligibles.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 (NYHA), infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l’étude, angor instable, arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médicamenteux.
• Vaccin dans les 4 semaines suivant la première dose d'avélumab et pendant le traitement, à l'exception de l'administration de vaccins inactivés.
• Autre traitement préalable de première ligne.
• Moins de 3 semaines depuis la fin du traitement intravésical local antérieur (thérapie par BCG ou amétycine) avec toxicité liée au traitement de grade ≥ 2 (CTCAE v4.03)
• Toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer.
• Traitement local palliatif moins de 2 semaines avant l’entrée dans l’étude pour la radiothérapie, la cimentoplastie ou une intervention chirurgicale mineure.
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, à l’exception de : stéroïdes topiques par voie intranasale, par inhalation, ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire), corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg / jour de prednisone ou l’équivalent, stéroïdes en tant que prémédication pour des réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par scanner).
• Radiothérapie focale moins de 14 jours avant le premier jour de traitement.
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines et mineure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade 2
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux et antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude, y compris les réactions d'hypersensibilité sévère connues aux anticorps monoclonaux (Grade ≥ 3 (CTCAE v4.03)).
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov