Extrait

Le cancer des voies biliaires touche la paroi interne des canaux biliaires à l’intérieur et à l’extérieur du foie. La bile est un liquide visqueux jaunâtre produit par le foie, d'où la possibilité du développement de la maladie intra ou extra hépatique. Ce cancer représente près de 3 % des cancers gastro-intestinaux et environ 10 à 15 % des tumeurs malignes hépato-biliaires. Il existe une légère prédominance masculine quant au développement de cette pathologie. De plus, la maladie se développe en moyenne entre 50 et 70 ans. L'origine du développement de cette tumeur est encore confuse. Néanmoins, il semblerait qu’elle peut se développer au sein d'une population sans l'existence d'une "chaîne de transmission" définie. Ce cancer peut provenir de modifications du génome. Il s'agit d'une maladie rare qui peut toucher 1 personne sur 100 000. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. Le durvalumab est un anticorps ciblant la protéine PD-1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la multiplication des cellules cancéreuses. Le CTLA4 est un puissant inhibiteur des lymphocytes T. Le tremelimumab bloque le CTLA4 et permet aux lymphocytes T4 de continuer à être actives et de s’attaquer aux cellules cancéreuses. Le paclitaxel est un inhibiteur mitotique utilisé en chimiothérapie anticancéreuse. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du durvalumab associé au tremelimumab par rapport au durvalumab associé au tremelimumab et au paclitaxel chez des patients ayant un cancer des voies biliaires avancé après échec d’une chimiothérapie à base de platine. Les patients seront répartis aléatoirement en deux groupes. Les patients du 1er groupe recevront du durvalumab associé au tremelimumab toutes les 4 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 4 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront le même traitement que le premier groupe associé à une chimiothérapie par paclitaxel 1 fois par semaine pendant 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pour au moins 4 mois après la répartition aléatoire.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique Les patients sont répartis en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du durvalumab IV associé au tremelimumab IV à J1. Le traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Bras B : les patients recevront le même traitement que le bras A associé à une chimiothérapie par paclitaxel IV à J1, J8 et J15. Le traitement par paclitaxel est répété toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont suivis pour au moins 4 mois après la randomisation.;

Objectif principal

Évaluer la survie sans progression pour les deux traitements.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie globale. Évaluer le taux de réponse objective. Comparer les critères RECIST v1.1 et iRECIST pour l'évaluation de la réponse tumorale. Évaluer la qualité de vie liée à la santé. Évaluer le score Q-TWIST pondérant le temps de vie passé sans symptômes ou toxicités). Évaluer les marqueurs prédictifs de la réponse. Évaluer la tolérance.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Récidive ou maladie avancée non accessible à une intervention chirurgicale, à une radiothérapie ou à un traitement combiné avec intention curative (une résection antérieure de la tumeur primitive est autorisée).
• Au moins une lésion mesurable ou évaluable (maladie radiologiquement détectable ne remplissant pas les critères RECIST pour la maladie mesurable) selon les critères RECIST v1.1 (CT-scan de moins de 3 semaines).
• Disponibilité d’un échantillon tumoral provenant d'un prélèvement d'archive (pièce opératoire ou biopsie) identifié et confirmé comme étant disponible pour l'étude, ou nouvelle biopsie d'une lésion tumorale,
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Poids corporel> 40 kg.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes ≥ 3,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, albumine ≥ 2,8 g/dL et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 470 msec (facteur de correction de Fredericia).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (MDRD) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Histologie mixte (hépatocholangiocarcinome).
• Tumeur étendue envahissant massivement les deux lobes hépatiques.
• Ictère obstructif sans drainage biliaire adéquat.
• Tuberculose active.
• Épanchement pleural non contrôlé ou ascite évolutive.
• Affections auto-immunes ou inflammatoires documentées ou préexistantes, y compris maladie intestinale inflammatoire (ex : colite ou maladie de Crohn), diverticulite à l'exception de diverticulose, lupus érythémateux disséminé, sarcoïdose, syndrome de Wegener, granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc., ayant nécessité un traitement systémique.
• Toute autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes cutanés basocellulaire ou épidermoïde, ou du carcinome in situ du col de l'utérus, traités de façon adéquate.
• Métastases actives du système nerveux central connues et/ou méningite carcinomateuse ; les patients atteints de métastases cérébrales traitées précédemment peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement et en l’absence de symptômes neurologiques), sans nouvelle lésion ou majoration des lésions connues, et sans utilisation de stéroïdes à une dose > 10 mg / jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 14 jours avant l’initiation du traitement de l'essai.
• Traitement antitumoral antérieur, y compris chimiothérapie, chimio-embolisation, thérapie ciblée (ex : anti-angiogéniques) et/ou radiothérapie dans les 2 semaines avant l'inclusion et dans les 3 semaines avant le début du traitement.
• Transplantation d’organe.
• Traitement antérieur par un taxane ou tout immunothérapie notamment les anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4.
• Administration d’un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Traitement par radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou représentant un large champ de radiation dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement expérimental à l’exception de la chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives.
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE de Grade ≥ 2 d'un traitement antitumoral antérieur notamment la neuropathie périphérique) à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
• Allergie ou hypersensibilité connue ou soupçonnée à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude (taxane, durvalumab ou tremelimumab).
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Toute affection pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude ou avec la participation du patient à l’étude.
• Participation à une autre étude clinique à l’exception d’étude observationnelle non interventionnelle ou de soins de support ou pendant la période de suivi d’une étude interventionnelle.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov