Extrait

Le cancer colorectal est le 3e cancer le plus répandu dans le monde avec environ 1 million de nouveaux cas et plus de 500 000 décès chaque année. Environ 30% des patients atteints de cancer colorectal présentent une maladie métastatique synchrone, et 40 à 50% développeront des métastases à distance de la chirurgie de la tumeur primitive. Outre la chirurgie de la tumeur primitive, les traitements ablatifs (chirurgie, radiofréquence, radiothérapie) constituent le seul traitement curatif des métastases. Ces traitements ne sont toutefois pas toujours réalisables et leur faisabilité dépend notamment de la localisation et du nombre de métastases. La dérégulation du cycle cellulaire est un élément clé de la carcinogénèse, son ciblage représente une approche intéressante dans la prise en charge des cancers. La cycline D1 est impliquée dans l’initiation de la division cellulaire. L'irinotécan est un médicament anticancéreux utilisé dans le traitement des cancers colorectaux. C’est un pro-médicament dont le métabolite actif inhibe une enzyme, la topoisomérase 1. Il induit préférentiellement des cassures de l'ADN dans les cellules cancéreuses. Le régorafénib est un traitement standard du cancer colorectal métastatique. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du régorafénib associé à de l’irinotécan par rapport à du régorafénib seul chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique porteur d’un génotype de type A/A de la cycline D1, en échec de chimiothérapie standard. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront de l’irinotécan tous les 15 jours associé à du régorafénib 1 fois par jour, du 2e au 8e jour et du 16e au 22e jour de chaque cure de 4 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront du régorafénib 1 fois par jour pendant 3 semaines, suivi d’1 semaine de repos. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée de 36 mois après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée en groupe parallèle et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent de l’irinotécan IV à J1 tous 15 jours, associé à du régorafénib PO, 1 fois par jour de J2 à J8 puis de J16 à J22 de chaque cure de 28 jours. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du régorafénib PO 1 fois par jour pendant 21 jours, suivi d’1 semaine de repos. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 36 mois après la randomisation.;

Objectif principal

Évaluer la survie globale à 36 mois.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de contrôle de la maladie selon les critères RECIST 1.1. Évaluer le taux de réponses objectives. Évaluer la toxicité selon les critères NCI CTCAE V5.0. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal métastatique à type d’adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement.
• Progression dans les 3 mois suivant la dose de chimiothérapie standard approuvé incluant une fluoropyrimidine ou raltitrexed, de l’oxaliplatine, de l’irinotécan, un anti-VEGF et un anti-EGFR pour les tumeurs avec mutation de type RAS sauvages.
• Génotype A/A (rs603965) de la cycline D1.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique dans les 7 jours avant l’entrée dans l’étude : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation dans les 7 jours avant l’entrée dans l’étude : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
• Fonction hépatique dans les 7 jours avant l’entrée dans l’étude : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), et transaminases ≤ 3.0 x LSN (≤ 5 x LNS pour les patients avec des métastases hépatiques), phosphatases alcalines ≤ 2.5 x LSN (≤ 5.0 x LSN pour les patients avec des métastases hépatiques).
• Fonction rénale dans les 7 jours avant l’entrée dans l’étude : clairance de la créatinine ≤ 1,5 x LNS et protéinurie de 24 h persistante de grade 3
• Fonction pancréatique dans les 7 jours avant l’entrée dans l’étude : amylasémie et lipasémie ≤1.5 x LSN.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Génotype A/G ou G/G (rs603965) de la cycline D1.
• Epanchement pleural ou ascite avec effet sur la fonction respiratoire à type de dyspnée ≥ grade 2 selon les critères NCI-CTC V5.0.
• Maladie inflammatoire intestinale et/ou occlusion intestinale
• Patients présentant une affection médicale grave ou incontrôlée.
• Infection en cours > grade 2 selon les critères CTCAE V.5.0.
• Antécédents de perforation ou fistule gastro-intestinale.
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2, angor, infarctus du myocarde, arythmies cardiaques exigeant un traitement anti-arythmique, hypertension instable 3 à 6 mois avant le début de l’étude.
• Vaccin vivant atténué10 jours avant le traitement, pendant le traitement et 6 mois après la fin de la chimiothérapie.
• Traitement concomitant de millepertuis.
• Traitement antérieur par TAS 102, régorafenib ou le sorafénib.
• Traitement anticancéreux systémique durant cet essai ou dans les 4 semaines avant randomisation.
• Antécédent d’allogreffe.
• Antécédent de coagulopathie.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 selon les critères NCI-CTCAE V.5.0 liées à une thérapie ou procédure antérieure. Les patients ayant une alopécie, une hypothyroïdie et une neurotoxicité induite par de oxaliplatine ≤ Grade 2 sont autorisés.
• Toxicités non résolues liées à un traitement antérieur ou une intervention chirurgicale 14 jours avant la randomisation ou le début du traitement à l’étude.
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux.
• Patients épileptiques exigeant un traitement antiépileptique.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Antécédent de coagulopathie, indépendamment de la gravité ou tout saignement ou hémorragie ≥ grade 3 NCI-CTCAE V5.0 dans les 4 semaines avant de débuter le médicament à l’étude.
• Blessure non guérie, ulcère ou fracture osseuse.
• Déshydratation Grade ≥ 1 NCI-CTCAE V5.0.
• Toute affection pouvant compromettre la sécurité et interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude ou avec la participation du patient à l’étude.
• Incapacité à avaler un traitement et toute maladie entraînant une malabsorption digestive
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov