Extrait

Malgré le progrès pour traiter la maladie cancéreuse, il existe certains cancers pour lesquels un besoin thérapeutique est urgent comme par exemple le cancer du poumon non à petites cellules ou le cancer du sein. Etudier de nouvelles thérapies et associations de thérapies est un enjeu primordial de la recherche dans ce domaine. Les cellules cancéreuses sont initialement localisées au niveau de l’organe mais peuvent se détacher et se propager formant des « métastases ». Des études précoces ont démontré une activité clinique et une bonne tolérance de deux médicaments : l’abémaciclib et le xentuzumab. Les modèles expérimentaux montrent que ces deux traitements seraient plus efficaces s’ils étaient utilisés en même temps. L’objectif de cette étude est de déterminer la tolérance, la toxicité et la dose recommandée pour la phase 2 et de montrer des signes d’efficacité permettant de poursuivre le développement de l’association du xentuzumab et de l’abémaciclib dans 2 types de cancers métastatiques : le cancer bronchique non à petites cellules et le cancer du sein. L’étude sera réalisée en 3 parties : Partie 1 : La 1ère partie est constituée d’un seul groupe A de patients ayant une tumeur solide. Les patients recevront du xentuzumab, 1 fois par semaine et de l’abémaciclib 2 fois par jour. Partie 2 : La 2ème partie est constituée de 4 groupes de patients : - Les patientes des 3 groupes B, C et D ayant un cancer du sein recevront du xentuzumab, 1 fois par semaine, de l’abémaciclib fois par jour. Chaque groupe de patientes aura des doses différentes déterminées à partir de la dose définie dans la 1ère partie (groupe A) et un traitement hormonal (soit du fulvestrant 1 fois par mois, avec une dose supplémentaire 2 semaines après la première dose, soit de l’anastrozole, soit du létrozole une fois par jour). - Les patients du groupe E ayant un cancer bronchique non à petites cellules recevront du xentuzumab, 1 fois par semaine et de l’abémaciclib 2 fois par jour, à la dose déterminée lors de la première partie dans la cohorte A. Partie 3 : Les patientes de la cohorte d’expansion F (cancer du sein) recevront du xentuzumab, 1 fois par semaine et de l’abémaciclib 2 fois par jour à la dose recommandée déterminée lors de la 1ère partie et du fulvestrant 1 fois par mois, avec une dose supplémentaire 2 semaines après la première dose. Le traitement sera poursuivi pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou début d’un autre traitement. Un électrocardiogramme (ECG) sera réalisé lors de la sélection, toutes les 2 semaines lors des cures, en fin de traitement et d’étude. Des prélèvements sanguins seront collectés lors de la sélection, toutes les semaines lors de la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour les cures suivantes, en fin de traitement et d’étude. Un bilan d’imagerie sera effectué par scanner ou imagerie par résonnance magnétique (IRM) lors de la sélection, toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48 puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou début d’un autre traitement. Si nécessaire, une scintigraphie osseuse sera réalisée.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b, non randomisée et multicentrique. L’étude est réalisée en 3 parties où l’on distingue 6 cohortes de patients : Partie 1 : La 1ère partie est constituée d’une seule cohorte A (tumeurs solides). Les patients reçoivent du xentuzumab en perfusion IV de 1h, 1 fois par semaine et de l’abémaciclib PO 2 fois par jour, quotidiennement. Un schéma d’escalade de dose est réalisé. Partie 2 : La 2ème partie est constituée de 4 cohortes : - Les patientes des 3 cohortes B, C et D (cancer du sein) reçoivent du xentuzumab en perfusion IV de 1h, 1 fois par semaine, de l’abémaciclib PO 2 fois par jour, quotidiennement, chaque cohorte avec des doses différentes déterminées à partir de la dose déterminée dans la 1ère partie (cohorte A) et un traitement hormonal : soit du fulvestrant en injection au niveau des fesses, 1 fois par mois, avec une dose supplémentaire 2 semaines après la première dose, soit de l’anastrozole ou du létrozole PO une fois par jour, quotidiennement. - Les patientes de la cohorte d’expansion E (cancer bronchique non à petites cellules) reçoivent du xentuzumab en perfusion IV de 1h, 1 fois par semaine et de l’abémaciclib PO 2 fois par jour, quotidiennement, à la dose déterminée lors de la 1ère partie. Partie 3 : La 3ème partie est constituée d’une seule cohorte d’expansion F (cancer du sein). Les patients reçoivent du xentuzumab en perfusion IV de 1h, 1 fois par semaine et de l’abémaciclib PO 2 fois par jour, quotidiennement, à la dose recommandée déterminée lors de la 1ère partie et du fulvestrant en injection au niveau des fesses, 1 fois par mois, avec une dose supplémentaire 2 semaines après la première dose. Le traitement est poursuivi pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou début d’un autre traitement. Un ECG est réalisé lors de la sélection, toutes les 2 semaines lors des cures, en fin de traitement et d’étude. Des prélèvements sanguins sont collectés lors de la sélection, toutes les semaines lors de la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour les cures suivantes, en fin de traitement et d’étude. Une évaluation tumorale est effectuée par scanner ou IRM lors de la sélection, toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48 puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou début d’un autre traitement. Si nécessaire, une scintigraphie osseuse est réalisée.;

Objectif principal

Cohortes A, B, C et D : déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et le nombre de patients présentant des toxicités limitant la dose (DLT) durant la première cure de traitement. Cohortes E et F : évaluer la réponse objective (réponse complète, réponse partielle, critères RECIST v1.1).;

Objectif secondaire

Cohortes E et F : Evaluer le contrôle de la maladie (réponse complète et partielle, maladie stable durant au moins 24 semaines, critères de RECIST v1.1) et la durée pour laquelle le contrôle de la maladie est observé. Evaluer le taux de réponse objective et la durée de la réponse objective. Déterminer la survie sans progression.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL, HbA1c
• Fonction hépatique : transaminases
• Fonction rénale : créatine
• Consentement éclairé signé.
• Cohorte A :
• Tumeur solide non résécable, avancé ou métastatique, mesurable ou évaluable, confirmée histologiquement ou cytologiquement.
• Progression ou intolérance après avoir reçu des thérapies connues comme ayant un bénéfice clinique ou aucune option thérapeutique appropriée.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Méthodes de contraception efficaces pour les patientes en âge de procréer.
• Cohortes B, C, D et F :
• Cancer du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement, localement avancé ou métastatique ne pouvant pas être traité par résection ou par radiothérapie, HR+, HER2 négatif (ASCO, CAP) ; au moins une lésion évaluable (mesurable ou non) déterminée à la baseline par scanner ou par IRM ou par PET-scan. Pour la cohorte F, uniquement les patients présentant au moins une lésion mesurable.
• Les patients doivent être éligibles suivant le traitement hormonal proposé. Pour les cohortes B et C, le traitement antérieur par fulvestrant ou exémestane est autorisé. Pour la cohorte D et F, un traitement antérieur par des inhibiteurs de l’aromatase non stéroïdiens (anastrozole, létrozole) ou par exémestane est autorisé.
• La chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante est autorisée, 0 à 2 lignes de chimiothérapie en métastatique.
• Postménopause défini suivant une ménopause induite par une intervention chirurgicale ou naturellement (âge ≥ 60 ans ou 12 mois autre qu’une aménorrhée secondaire au tamoxifène, toremifene, suppression ovarienne ou à une chimiothérapie et présentant des dosages de FSH et d’estradiol dans les normes correspondant à la postménopause) ou induite par suppression ovarienne chimique (initiée au moins 28 jours avant le 1er jour de la 1ère cure de traitement) avec un agoniste hormonal GnRH (goséréline) ou par suppression ovarienne bilatérale induite par irradiation.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Cohorte F :
• Patientes post-ménopausées présentant un cancer du sein HR+ localement avancé ou métastatique résistant aux inhibiteurs d’aromatase et à un traitement inhibiteur par CDK4/6.
• Cohorte E :
• Cancer bronchique non à petites cellules de stade IV confirmé histologiquement ou cytologiquement ; maladie mesurable (critères RECIST v1.1).
• Progression après chimiothérapie à base de sels de platine et immunothérapie (à l’exception des patients ne bénéficiant pas de l’immunothérapie suivant le jugement de leur médecin traitant) et ayant été traités au maximum par deux lignes de chimiothérapie pour leur maladie localement avancée ou métastatique ou ne pouvant pas bénéficier d’une seconde ligne de chimiothérapie standard suivant le jugement de leur médecin traitant ; traitement antérieur par un inhibiteur du EGFR (EGFR-TKI) ou par un inhibiteur ALK est exigé pour les patients avec une tumeur exprimant des mutations actives EGFR ou des translocations ALK. Des traitements antérieurs ciblés et des thérapies néo-adjuvantes/ adjuvantes sont autorisés.
• Méthodes de contraception efficaces pour les patients en âge de procréer.

Critère de non inclusion

• Antécédent de tumeur maligne autre que la maladie à l’étude dans les 3 ans, à l’exception du cancer de la peau à cellules basales, ou du carcinome in situ du col utérin ou du canal utérin.
• Métastases du système nerveux central actives et non contrôlées ou symptomatiques sauf si traitées par une dose stable de stéroïdes depuis au moins 4 semaines, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée, avec symptômes cliniques, oedème cérébral et/ou en progression tumorale ; antécédents de métastases du système nerveux central ou de compression médullaire (épidurite) sauf si elles ont été définitivement traitées (radiothérapie, chirurgie) et si elles sont cliniquement stables et le patient doit avoir arrêté le traitement par antiépileptiques et par stéroïdes 4 semaines avant de débuter le traitement à l’étude.
• Pathologie tumorale avancée ou métastatique, viscérale, avec un risque de complications à court terme comme des infiltrations importantes ne pouvant pas être contrôlées (pleural, péricardique, péritonéal), un envahissement pulmonaire, lymphangite et hépatique supérieur à 50 % par métastases.
• Envahissement médullaire.
• Toute pathologie systémique sévère ou non contrôlée.
• Pathologie rénale préexistante telle que la glomérulonéphrite, le syndrome néphrotique, le syndrome de Fanconi ou l’acidose tubulaire rénale.
• Diabète de type I ou de type II non contrôlé.
• Antécédent personnel avec survenue d’une syncope non expliquée ou d’étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire ou arrêt cardiaque ; les patients avec fibrillation auriculaire contrôlée de plus de 30 jours avant la prise du traitement à l’étude sont éligibles.
• Infection bactérienne active, fungique, et/ou virale connue.
• Toxicité persistante de grade CTCAE ≥ 1 en relation avec un traitement antérieur au début du traitement (excepté pour la neuropathie sensorielle stable ≤ CTCAE grade 2 et l’alopécie).
• Nausées et vomissements réfractaires, pathologie gastrointestinale chronique, incapacité à avaler le traitement, ou résection significative de l’intestin empêchant la bonne absorption de l’abémaciclib ou induisant à la baseline des diarrhées de grade 2 ou plus ; incapacité à avaler des comprimés par voie orale.
• Hyperglycémie de grade ≥ 2 ou patients avec des diarrhées de grade ≥ 2 à la baseline.
• Hypersensibilité au xentuzumab, à l’abémaciclib ou au létrozole/ anastrozole/ fulvestrant ou au lopéramide ou tout traitement similaire.
• Intervention chirurgicale importante (à l’exclusion de la biopsie) réalisée moins de 28 jours avant prise du traitement à l’étude ou intervention chirurgicale planifiée en cours d’étude.
• Radiothérapie antérieure supérieure à 25% de la moelle osseuse.
• Chimiothérapie antérieure, traitement biologique, androgènes, thalidomide, autres agents anticancéreux, ou tout autre traitement en cours d’investigation clinique dans les 21 jours, et/ou immunothérapie de plus de trois demi-vies, avant de débuter le traitement à l’étude.
• Traitement non autorisé.
• Traitement antérieur par inhibiteurs CDK (à l’exception de la cohorte F) ; traitement antérieur par anti- IGF-R1.
• Traitements par érythropoïétine, G-CSF et GM-CSF dans les deux semaines précédant le début du traitement à l’étude ; utilisation prophylactique de G-CSF sauf pour les neutropénies récidivantes.
• Traitement par des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.
• Alcoolisme chronique ou abus de médicaments ou toute condition mettant en jeu la participation du patient à l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Tumeurs solides
• Sein
• Poumon, type non à petites cellules

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr