Extrait

Les syndromes myélodysplasiques constituent un ensemble de maladies qui se caractérisent par une baisse de la production de cellules sanguines matures et une accumulation de cellules sanguines immatures dans la moelle osseuse et le sang. Les syndromes myélodysplasiques peuvent évoluer vers une leucémie. La leucémie aiguë myéloïde est un type de cancer due à la mutation d’une cellule souche appelée cellule souche myéloïde. Ces cellules souches se transforment normalement en globules rouges et en certains types de cellules du système immunitaire. La leucémie aiguë myéloïde se caractérise par une multiplication incontrôlée de cellules indifférenciées anormales, appelées blastes leucémiques, et par une évolution rapide de la maladie. Les mutations IDH1 et IDH2 sont présentes dans 10 à 20 % des cas de cancers de leucémie aiguë myéloïde. Ces mutations induisent une surproduction de l’enzyme appelée isocitrate déshydrogénase (IDH) et une inhibition de la maturation des cellules du sang. Le FT-2102 est un nouveau traitement à l’étude ciblant la mutation IDH1. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du FT-2102 seul ou associé à une chimiothérapie à base d’azacitidine ou de cytarabine chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques avec une mutation sur le gène IDH1. L’étude comprendra deux phases : Lors de la phase 1, les patients seront inclus dans trois groupes. Les patients du 1er groupe recevront du FT-2102. Le traitement sera répété à chaque cure de la phase 1 en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du FT-2102 associé à une chimiothérapie à base d’azacitidine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement sera répété à chaque cure de la phase 1 en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe recevront du FT-2102 associé à une chimiothérapie à base de cytarabine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement sera répété à chaque cure de la phase 1 en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Lors de la phase 2, les patients seront regroupés dans 6 cohortes en fonction des caractéristiques de leur pathologie, de leur réponse au traitement et de leurs traitements antérieurs : Les patients de la cohorte 1 recevront du FT-2102 à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement sera répété à chaque cure de la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients de la cohorte 2 recevront du FT-2102 à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement sera répété à chaque cure de la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients de la cohorte 3 recevront du FT-2102 à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement sera répété à chaque cure de la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients de la cohorte 4 recevront du FT-2102 à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1, associé à une chimiothérapie à base d’azacitidine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement sera répété à chaque cure de la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients de la cohorte 5 recevront du FT-2102 à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1, associé à une chimiothérapie à base d’azacitidine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement sera répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients de la cohorte 6 recevront du FT-2102 à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1, associé à une chimiothérapie à base d’azacitidine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement sera répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximum de 30 semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend deux phases : Phase 1 (escalade de dose et expansion de cohorte) : les patients sont inclus dans trois groupes. - Groupe 1 : les patients reçoivent du FT-2102 PO. Le traitement est répété pendant la phase 1 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Groupe 2 : les patients reçoivent du FT-2102 PO associé à une chimiothérapie à base d’azacitidine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement est répété pendant la phase 1 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Groupe 3 : les patients reçoivent du FT-2102 PO associé à une chimiothérapie à base de cytarabine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement est répété pendant la phase 1 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Phase 2 : les patients sont regroupés dans 6 cohortes en fonction des caractéristiques de leur pathologie, de leur réponse au traitement et de leurs traitements antérieurs : - Cohorte 1 : les patients reçoivent du FT-2102 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Cohorte 2 : les patients reçoivent du FT-2102 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Cohorte 3 : les patients reçoivent du FT-2102 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Cohorte 4 : les patients reçoivent du FT-2102 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1, associé à une chimiothérapie à base d’azacitidine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Cohorte 5 : les patients reçoivent du FT-2102 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1, associé à une chimiothérapie à base d’azacitidine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Cohorte 6 : les patients reçoivent du FT-2102 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1, associé à une chimiothérapie à base d’azacitidine administrée selon la prise en charge standard du centre. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximum de 30 semaines.;

Objectif principal

Évaluer la sécurité et l’efficacité du FT-2102 en combinaison avec l’azacitidine ou la cytarabine.;

Objectif secondaire

Évaluer l’aire sous la courbe de concentration plasmatique. Déterminer la concentration plasmatique maximale. Déterminer le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale. Déterminer la demi-vie du FT-2102 dans le sang. Évaluer le profil de distribution du FT-2102 dans le corps. Évaluer l’activité anti-leucémique et anti-myélodysplasique. PHASE 2 : Évaluer le temps jusqu’à la réponse. Évaluer la durée de la réponse. Évaluer la survie sans événements. Évaluer la survie globale.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Leucémie aiguë myéloïde aves un risque intermédiaire, haut ou très haut de développement d’un syndrome myélodysplasique selon les critères de l’OMS ou selon les critères révisés du système international de classification du pronostique IPSS-R.
• Mutation R132 sur le gène IDH1.
• Pour les cohortes 1 à 6 (phase 2) : échantillon de moelle osseuse pré-traitement disponible pour la confirmation de la mutation IDH1-132.
• Pour le bras 1 : leucémie aiguë myéloïde ou syndrome myélodysplasique en rechute ou réfractaire à une thérapie standard, ou pour lesquels les traitements standard sont contre-indiqués.
• Pour le bras 2 : leucémie aiguë myéloïde en rechute ou réfractaire à une thérapie standard, ou pour laquelle les traitements standard sont contre-indiqués ou syndrome myélodysplasique en rechute ou réfractaire à une thérapie standard ou n’ayant pas été traité antérieurement et patient éligible à une thérapie par azacitidine.
• POUR LE BRAS 3 :
• Âge ≥ 60 ans.
• Leucémie aiguë myéloïde en rechute ou réfractaire à une thérapie standard ou pour laquelle les traitements standard sont contre-indiqués.
• POUR LA COHORTE 1 : leucémie aiguë myéloïde en rechute ou réfractaire à une thérapie standard.
• POUR LA COHORTE 2 : leucémie aiguë myéloïde ou syndrome myélodysplasique en rémission morphologique complète ou en rémission morphologique complète avec rétablissement hématologique incomplet après une thérapie d’induction cytotoxique (avec ou sans consolidation) avec mutation résiduelle IDH-132 (≥ 0,01 %) détectée dans la moelle osseuse.
• POUR LA COHORTE 3 : leucémie aiguë myéloïde ou syndrome myélodysplasique en rechute ou réfractaire précédemment traité(e) avec un inhibiteur d’IDH1 et pour laquelle/lequel les traitements standard sont contre-indiqués.
• POUR LA COHORTE 4 :
• Âge ≥ 60 ans.
• Leucémie aiguë myéloïde ou syndrome myélodysplasique en rechute ou réfractaire non précédemment traité(e) par un agent hypométhylant ou par un inhibiteur d’IDH1.
• POUR LA COHORTE 5 : leucémie aiguë myéloïde ou syndrome myélodysplasique en rechute ou réfractaire ayant répondu de façon inadéquate ou ayant progressé après un traitement par un agent hypométhylant représentant la dernière thérapie reçue avant l’inclusion dans l’étude.
• POUR LA COHORTE 6 : leucémie aiguë myéloïde ou syndrome myélodysplasique en rechute ou réfractaire précédemment traité par un agent inhibiteur d’IDH1 représentant la dernière thérapie reçue avant l’inclusion dans l’étude.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 2 x LNS (ou ≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS, phosphatases alcalines ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction cardiaque : intervalle QTcF ≤ 450 msec.
• Contraception efficace pour les patients an âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif.
• Patient bénéficiaire ou affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases du système nerveux central symptomatiques ou autres tumeurs (incluant notamment une compression de la colonne vertébrale, d’autres masses provoquant une compression, des lésions douloureuses non contrôlées ou une fracture osseuse) nécessitant une intervention thérapeutique en urgence, des soins palliatifs, une chirurgie ou une radiothérapie.
• Troubles métaboliques liés à la maladie non contrôlés (par ex : hypercalcémie).
• Maladie grave autre qu’un cancer pouvant compromettre les objectifs de l’étude (par ex : hydronéphrose ou insuffisance hépatique).
• Affection virale, bactérienne ou fongique active et non contrôlée nécessitant une thérapie systémique.
• Affection gastrointestinale (par ex : malabsorption, résection) pouvant impacter l’absorption intestinale.
• Pathologie cardiovasculaire ou du système respiratoire (incluant notamment des antécédents d’intervalle QT prolongé, une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4, une angine de poitrine instable, des antécédents d’infarctus du myocarde moins d’un an avant le début de l’étude, une hypertension incontrôlée et des arythmies incontrôlées).
• Radiothérapie moins d’un mois avant le début de l’étude.
• Chirurgie majeure moins d’un mois avant le début de l’étude.
• Traitement anticancéreux avec des petites molécules dans les 5 demi-vies du traitement ou dans les 3 semaines avant le début de l’étude si la demi-vie n’est pas connue.
• Traitement concomitant connu pour causer des torsades de pointes dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement concomitant avec des corticostéroïdes chroniques à l’exception des traitements chroniques avec
• Traitement antérieur par d’autres thérapies expérimentales ou participation à une autre étude clinique pendant une période inférieure à la durée d’un cycle ou dans les 21 jours précédant le début du traitement de l’étude selon la durée la plus courte.
• Greffe antérieure d’organe solide.
• Greffe antérieure allogénique de cellules souches moins de 100 jours avant le début de l’étude ou ayant provoqué une maladie du greffon contre l’hôte active aiguë ou chronique ou ayant entraîné la prise d’une thérapie immunosuppressive en traitement curatif ou prophylactique de la maladie du greffon contre l’hôte.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées à des traitements antérieurs, à l’exception de l’infertilité, de l’alopécie et d’une neuropathie de grade 1.
• Toute affection médicale, psychiatrique ou cognitive ou toute autre affection pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes de l’étude.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov