Extrait

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) prennent naissance dans le système neuroendocrinien qui se compose de cellules dispersées dans tout le corps : tube digestif, pancréas, poumons… Les TNE du pancréas proviennent donc des cellules du pancréas et peuvent être classées en 4 stades en fonction de la taille de la tumeur et de sa propagation. Le traitement de référence est une chimiothérapie à base de streptozocine (STZ) et de 5 fluorouracil (5-FU) mais la probabilité de récidive reste importante. Récemment, un autre médicament anticancéreux, l’évérolimus, a été approuvé dans le traitement des TNE du pancréas, mais la meilleure séquence d’administration de ce traitement par rapport à la chimiothérapie STZ/5-FU n’a pas été démontrée. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la survie sans progression d’une séquence de chimiothérapie STZ/5-FU suivi d’évérolomus avec sa séquence inverse (évérolomus suivi de chimiothérapie STZ/5-FU) chez des patients ayant des tumeurs neuroendocrines du pancréas avancées et bien différenciées. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront en 1ère intention une chimiothérapie STZ/5-FU en perfusion intraveineuse (IV) du 1er au 5ème jour d’une cure d’1 mois et demi ( 6 semaines) ou bien du STZ en perfusion IV du 1er au 5ème jour et du 5-FU du 1er au 3ème jour et toutes les 3 semaines une journée de traitement avec du STZ et une journée de traitement avec du 5-FU, puis après progression de la maladie, un traitement de 2ème intention avec de l’évérolimus tous les jours jusqu’à arrêt du bénéfice thérapeutique apporté ou apparition de toxicités. Les patients du 2ème groupe recevront la séquence inverse, donc en 1ère intention de l’évérolimus tous les jours jusqu’à arrêt du bénéfice thérapeutique apporté ou apparition de toxicités, puis après progression de la maladie, un traitement de 2ème intention avec du STZ/5-FU en perfusion IV du 1er au 5ème jour d’une cure d’1 mois et demi (6 semaines) ou du STZ en perfusion IV du 1er au 5ème jour et du 5-FU du 1er au 3ème jour et toutes les 3 semaines une journée de traitement avec STZ et une journée de traitement avec 5-FU. Un électroencéphalogramme, une radiographie du thorax et un examen fonctionnel respiratoire seront effectués si nécessaire. Un examen radiologique pour évaluer la tumeur sera pratiqué. Les patients répondront à des questionnaires de qualité de vie. Les patients seront suivis tous les 3 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, Les patients sont randomisés en 2 bras : Bras A : Les patients reçoivent en 1ère ligne du streptozocine (STZ) en perfusion IV de J1 à J5 et du 5-fluorouracil (5-FU) de J1 à J5 toutes les 6 semaines (protocole Moertel) ou du STZ en perfusion IV de J1 à J5 et du 5-FU de J1 à J3 et toutes les 3 semaines une journée de traitement avec STZ et une journée de traitement avec 5-FU (protocole Uppsala), puis après progression de la maladie, une 2ème ligne de traitement avec de l’évérolimus tous les jours jusqu’à arrêt du bénéfice thérapeutique apporté ou apparition de toxicités intolérables. Bras B : Les patients reçoivent en 1ère ligne de l’évérolimus tous les jours jusqu’à arrêt du bénéfice thérapeutique apporté ou apparition de toxicités intolérables, puis après progression de la maladie, une 2ème ligne de traitement avec du STZ en perfusion IV de J1 à J5 et du 5-FU de J1 à J5 toutes les 6 semaines ou du STZ en perfusion IV de J1 à J5 et du 5-FU de J1 à J3 et toutes les 3 semaines, une journée de traitement avec STZ et une journée de traitement avec 5-FU. Un ECG, une radiographie du thorax et un examen fonctionnel respiratoire si nécessaire sont effectués. Un examen radiologique pour évaluer la tumeur est pratiqué. Les patients répondent à des questionnaires de qualité de vie. Les traitements étant standards, ils ne seront pas fournis par le promoteur. Les patients sont suivis tous les 3 mois.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité et la survie sans progression d’une séquence de chimiothérapie avec sa séquence inverse.;

Objectif secondaire

Evaluer l’efficacité des deux séquences de traitement avec STZ-5FU et évérolimus 10 mg/jour, en tant que variable continue du hazard ratio (HR). Déterminer si la survie globale peut être modifiée selon le traitement administré en 1ère ligne jusqu’à progression, évérolimus 10 mg/jour ou chimiothérapie avec STZ-5FU. Comparer les résultats cliniques du traitement avec STZ-5FU et évérolimus 10mg/jour selon leur positionnement dans la séquence (1ère ou 2ème ligne de traitement), en termes d’intervalle libre entre la 1ère et la 2ème ligne, de taux de réponse et de réponse biologique précoce (concentration de chromogranine A à 4 semaines), de qualité de vie et de ratio coût-efficacité de chaque séquence, de déterminer les critères d’évaluation de survie sans progression (entre les critères RECIST 1.0, 1.1, les critères composites RECIST 1.0 et 1.1) qui sont le mieux corrélés avec la survie globale. Comparer la sécurité et la tolérance du traitement avec STZ-5FU et évérolimus 10 mg/jour, l’un ou l’autre prescrit jusqu’à progression en 1ère ligne. Comparer le ratio coût-efficacité du traitement avec STZ-5FU et évérolimus 10 mg/jour, l’un ou l’autre prescrit jusqu’à progression en 1ère ligne.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans et ≤ 95 ans.
• Tumeur neuroendocrine du pancréas avancée, non résécable ou métastatique de diagnostic histologique avéré, grades histologiques (ENETS) : G1 (2 et/ou indice Ki-67 ≤ 2%) ou G2 (de 2 à 20 mitoses par 2 mm2 et/ou indice Ki-67 > 2% et ≤ 20%) ; maladie mesurable (RECIST v1.1) démontrée par tomodensitométrie triphasique (CT scan) ou IRM multiphasique.
• Bloc de paraffine de la tumeur principale ou de métastases disponible.
• Maladie en progression avant l’entrée dans l’étude et documentée (RECIST v1.1) par imagerie effectuée dans l’année précédant l’inclusion dans l’étude, avant de commencer le traitement de 2ème ligne. Si le patient a reçu un traitement anti tumoral dans l’année, la progression de la maladie doit être documentée par imagerie effectuée en cours ou après ce traitement. Le patient naïf de traitement peut également être admis si l’investigateur estime qu’il doit bénéficier d’un traitement actif à base de chimiothérapie ou d’évérolimus.
• Antécédent de traitement incluant des analogues de la somatostatine. Seul le patient présentant un syndrome fonctionnel actif à l’inclusion peut poursuivre la prise d’analogues de la somatostatine pendant l’étude.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie > 12 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL, INR ≤ 2, glycémie à jeun
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 2 mg/dL, transaminases ≤ 2,5 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques, cholestérol à jeun
• Fonction rénale : créatinine
• Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant toute la durée de l’étude et jusqu’à 8 semaines après la fin du traitement.
• Test de grossesse sanguin négatif dans les 2 semaines précédant l’inclusion et/ou urinaire dans les 2 jours avant l’administration du premier traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Tumeur neuroendocrine du pancréas peu différenciée.
• Antécédent de tumeur maligne ou tumeur simultanée, excepté : carcinome basocellulaire ou à cellules squameuses traité de façon adaptée ou tout autre cancer in situ traité de façon adapté, ou tout autre cancer en rémission depuis au moins 3 ans.
• Maladies sévères et/ou non contrôlées telles que : angor instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l’étude, arythmie cardiaque sévère non contrôlée, infection sévère active ou non contrôlée, insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), l’insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B et A) impliquant une dose réduite d’évérolimus, insuffisance respiratoire sévère (spirométrie et mesure de la capacité de transfert de l’oxyde de carbone inférieures à au moins 50 % de la normale et saturation en O2 de 88 % ou moins, au repos et à l’air ambiant), diathèse hémorragique active, diabète de type 2 non contrôlé.
• Intolérance connue ou hypersensibilité à l’évérolimus ou à l’un de ses composants, ou à des analogues de la rapamycine ; problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase, ou de malabsorption du glucose et du galactose.
• Intolérance connue ou hypersensibilité au 5-FU ou au STZ, ou à l’un de leurs composants ; déficit connu en dihydropyrimidine déhydrogénase.
• Chimio-embolisation hépatique au cours des 6 derniers mois (1 mois s’il existe d’autres zones de maladie mesurable), ou ablation par cryoablation/radiofréquence des métastases hépatiques dans les 2 mois précédant l’inclusion.
• Antécédent de thérapie par radiopeptide dans les 6 derniers mois avec ou sans progression suivant la thérapie par radiopeptide.
• Traitements antérieurs incluant une chimiothérapie avec ou sans inhibiteurs de mTOR (sirolimus, temsirolimus, évérolimus, déforolimus) ou inhibiteurs de tirosyne kinase (sunitinib, sorafénib, axitinib, pazopanib, régorafénib).
• Immunothérapie ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l’inclusion du patient dans l’étude.
• Traitement par inhibiteurs ou inducteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A (rifabutine, rifampicine, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, télithromycine) dans les 5 jours précédant le début du traitement.
• Traitement chronique aux corticostéroïdes ou tout autre agent immunosuppresseur.
• Participation à toute autre étude clinique ou traitement concomitant avec un autre médicament expérimental.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB ou VHC positive sauf si traitée de façon prophylactique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr