Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). La chimiothérapie, l’hormonothérapie, l’immunothérapie et les thérapies ciblées sont des traitements qui agissent par voie générale, c’est-à-dire qu’ils agissent sur les cellules cancéreuses dans l’ensemble du corps. Le tislelizumab est un anticorps monoclonal qui favorise la destruction des cellules cancéreuses par le système immunitaire et le pamiparib est un traitement d’immunothérapie qui empêche la réparation de l’ADN donc la prolifération des cellules cancéreuses L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, l’activité pharmacocinétique et antitumorale de tislelizumab en association avec du pamiparib chez des patients ayant une tumeur solide avancée. L’étude se déroulera en 2 phases : Lors de la 1ère phase, les patients les patients recevront du tislelizumab en association avec du pamiparib. Les doses du tislelizumab et du pamiparib seront régulièrement augmentées par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors la deuxième phase. Le traitement sera répété tous les 21 jours. Lors de la 2ème phase, les patients recevront du tislelizumab en association avec du pamiparib à la dose la mieux adaptée déterminée lors la première phase. Le traitement sera répété tous les 21 jours. Les patients seront suivis pendant 3 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases : - Phase 1A (escalade de dose) : les patients reçoivent du tislelizumab en association avec du pamiparib selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété tous les 21 jours. - Phase 1B (expansion de cohorte) : les patients reçoivent du tislelizumab en association avec du pamiparib à la dose recommandée établie lors de la phase 1A. Le traitement est répété tous les 21 jours. Les patients sont suivis pendant 3 ans.;

Objectif principal

PHASE 1A : Évaluer la sécurité et la tolérance de tislelizumab en association avec du pamiparib à partir du nombre de patient ayant des évènements indésirables selon la norme CTCAE v4.03. PHASE 1B : Évaluer l’efficacité à partir du taux de réponse selon RECIST version 1.1.;

Objectif secondaire

PHASE 1A : Évaluer l’incidence et la nature des toxicités limitants la dose. Détermination de la dose maximale tolérée de tislelizumab en association avec du pamiparib. Évaluer le taux de réponse globale RECIST v 1.1. PHASE 1B : Évaluer la sécurité et la tolérance à partir du nombre de patient ayant des évènements indésirables selon la norme CTCAE v4.03. PHASES 1A et 1B : Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de tislelizumab en association avec du pamiparib. Évaluer l’immunogénicité du tislelizumab. Évaluer la survie sans progression selon RECIST version 1.1. Évaluer le taux de contrôle de la maladie selon RECIST version 1.1. Évaluer la durée de réponse selon RECIST version 1.1. Évaluer le taux de bénéfice clinique selon RECIST version 1.1. Évaluer la survie globale.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans
• Tumeur solide maligne histologiquement confirmée, de stade avancé ou métastatique et traitée en première ligne par des soins standard.
• Tissu tumoral archivé disponible ou biopsie tumorale fraîche chez les patients présentant des lésions tumorales facilement accessibles pour l'analyse de mutation et de biomarqueur.
• Échantillon de sang frais pour l'évaluation des mutations du gène BRCA ou confirmation des résultats antérieurs du gène BRCA ou mutation induisant une déficience de recombinaison homologue pour les patients de la partie A ayant un cancer de l'ovaire, de la trompe de Fallope, un cancer primitif du péritoine ou un cancer du sein et les patients inclus dans la partie B.
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant et un cancer épithélial, non mucineux, de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou un cancer péritonéal primitif peuvent utiliser des critères distincts spécifiques à la maladie.
• Pour les patients de la phase 1A : Malignité avancée éligible au traitement par inhibiteur de la PARP ou de la PD-1 notamment cancer séreux de haut grade de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine, cancer du sein triple négatif, cancer du poumon à petites cellules, cancer primitif du péritoine et toute tumeur susceptible d'abriter des dommages de l'ADN (ex : défauts de réparation).
• Pour les patients de la phase 1B : Cancer épithélial de haut grade, non mucineux, ovarien, d'une trompe de Fallope ou cancer primitif du péritoine récidivant, sensible au platine, cancer du sein triple négatif, cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec notamment des mutations dans les voies de recombinaison homologue, cancer du poumon à petites cellules de stade avancé, cancer de l’estomac ou gastro-oesophagien HER2 négatif, cancer urothélial localement avancé ou métastatique (ex : vessie invasive, uretère, urètre ou bassinet rénal), adénocarcinome du pancréas avancé ou métastatique et cancer gynécologique récurrent avancé ou métastatique non ovarien (ex : cancer de l'endomètre, cancer du col de l'utérus et tumeur connue pour être déficientes en ROR ou positives pour le DRH).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction organique normale.
• Contraception extrêmement efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladie réfractaire/résistant au platine.
• Métastase symptomatique du système nerveux central ou maladie leptoméningée. Une IRM du cerveau et de la moelle épinière est nécessaire pour les patients du bras 4 ayant un cancer du poumon à petites cellules s'ils ont des antécédents de maladie du système nerveux central. Les patients ayant une maladie métastatique du système nerveux central préalablement traitée sont éligibles pour n'importe quel bras si la maladie métastatique du système nerveux central est asymptomatique, cliniquement stable et ne nécessite pas de corticostéroïdes ni d'anticonvulsivants dans un délai minimum de 4 semaines suivant le recrutement.
• Maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune susceptible de rechuter. Les patients ayant un diabète de type 1 contrôlé, une hypothyroïdie contrôlée sans traitement autre qu’un traitement hormonal substitutif, une maladie coeliaque contrôlée, une maladie de la peau ne nécessitant pas de traitement systémique (ex : vitiligo, psoriasis, alopécie) ou toute autre maladie sans rechute en l'absence de facteurs déclencheurs externes sont autorisés.
• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec corticoïdes à dose > 10 mg par jour de prednisone ou son équivalent ou tout autre médicament immunosuppresseur dans les 2 semaines suivant le début du traitement de l'étude. Les patients traités actuellement ou précédemment par stéroïde de substitution surrénalien à dose ≤ 10 mg par jour de prednisone ou l’équivalent, corticostéroïde topique, oculaire, intra-articulaire, intranasal ou par inhalation avec absorption systémique minimale,) corticostéroïde prophylactique de durée ≤ 7 jours (ex : allergie au colorant de contraste) ou corticostéroïde indiqué pour une affection non auto-immune (ex : réaction d’hypersensibilité de type retardée causée par un allergène de contact) sont autorisés.
• Infection chronique ou active grave nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique notamment une infection tuberculeuse.
• Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonite non infectieuse ou de maladie systémique incontrôlée, notamment le diabète, l'hypertension, la fibrose pulmonaire ou une maladie pulmonaire aiguë.
• Antécédent d'hépatite non virale ou de cirrhose.
• Antécédent d'abus d'alcool.
• Tumeur maligne antérieure dans les 2 ans précédant le début de l’étude à l'exception d’un cancer de la peau curable autre que le mélanome, notamment le cancer de la peau à cellules basales ou squameuses ou le carcinome in situ de la peau, du col de l'utérus, du sein, de la vessie ou de la prostate.
• Ischémie cardiaque, embolie pulmonaire symptomatique actuelle, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 selon la NYHA dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, arythmie ventriculaire de grade ≥ 2 dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, antécédent d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude.
• Vaccin vivant dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l’étude.
• Thérapie antérieure ciblant PD-1, PD-L1 ou PARP à l'exception des patients du bras 9 qui peuvent avoir reçu un inhibiteur de PD-1 ou un inhibiteur de PD-L1.
• Aliments ou traitement contenant un inhibiteur puissant ou modéré du cytochrome P450 CYP3A ou un puissant inducteur du CYP3A dans les 10 jours ou 5 demi-vies précédant le début du traitement de l’étude.
• Chimiothérapie ou tout traitement expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies précédant le début du traitement de l’étude.
• Radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Toute intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Transplantation antérieure de cellules souches ou de greffes d’organes allogéniques.
• Toxicités non rétablies et non stabilisées liées à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception des effets indésirables (ex : alopécie, neuropathie et anomalies spécifiques de laboratoire).
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à d'autres anticorps monoclonaux.
• Participation à une autre étude clinique.
• Toute condition médicales, abus ou dépendance à l'alcool ou aux drogues pouvant être défavorables à l'administration du traitement de l'étude, pouvant avoir une incidence sur sa toxicité, pouvant induire des événements indésirables ou pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou conformité insuffisante au cours de l'étude selon le jugement de l'investigateur.
• Maladies gastro-intestinales pouvant empêcher l'absorption du pamiparib ou incapacité à avaler un traitement sans mâcher, casser, écraser, ouvrir ou modifier la formulation du produit.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov