Extrait

Le myélome multiple est une maladie de la moelle osseuse caractérisée par la multiplication dans la moelle osseuse d’un plasmocyte anormal. Le rôle des plasmocytes est de produire les anticorps (immunoglobulines) dont l’organisme a besoin pour se défendre contre les infections. Cette maladie peut engendrer un système immunitaire affaibli, une production de cellules sanguines diminuée, une destruction osseuse et une insuffisance rénale. Il n’existe pas de traitement standard de la première rechute du myélome multiple. La décision thérapeutique dépend de l’âge, des traitements antérieurs, de l’état général et des comorbidités. Plusieurs associations ont été intégré dans l’arsenal thérapeutique en traitement de 2ème ligne tels que le bortézomib, l’ixazomib et le daratumumab, tous trois devant être associés au lénalidomide et/ou à la dexaméthasone. Le fludarabine est un antimétabolite utile pour traiter la leucémie lymphocytaire chronique y compris celle qui n’a pas répondu ou qui est réapparue après un traitement standard. Le cyclophosphamide est classé comme agent alkylant. Ce médicament empêche la cellule cancéreuse de se diviser. Le bb2121 est un traitement d’immunothérapie, fabriqué à partir des lymphocytes T du patient. Ils sont extraits à partir du sang, puis activés pour combattre les cellules cancéreuses et réintroduit dans le sang du patient, où ils vont être capables de cibler les cellules cancéreuses. Ce traitement permet de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la sécurité du bb2121 par rapport à des trithérapies standards, chez des patients ayant un myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les patients sont repartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront une chimiothérapie dite lymphodéplétive par fludarabine et cyclophosphamide pendant 3 jours consécutifs, suivi de 2 jours de repos, associé à du bb2121. Les patients seront hospitalisés et surveillés pendant 15 jours et devront demeurer près du centre pour une surveillance étroite et disposer d’un ou de plusieurs aidants 24h/24h tout au long du 1er mois. Un traitement d’attente comprenant 1 cure de trithérapie de type de DPd, DVd ou d’IRd, pourra être mis en place jusqu’à 14 jours avant la chimiothérapie lymphodéplétive. Les patients du 2ème groupe recevront une trithérapie standard, en fonction de leur protocole thérapeutique anti-myélome le plus récent : * Une trithérapie de type DPd : les patients recevront du daratumumab 1 fois par semaine lors des 2 premiers mois, puis toutes les 2 semaines lors des 4 mois suivants, et enfin toutes les 4 semaines à partir de 7 mois. Les patients recevront également du pomalidomide administré pendant 3 semaines et de la dexaméthasone administré 1 fois par semaine. Ces traitements seront répétés toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. * Une trithérapie type DVd : les patients recevront du daratumumab 1 fois par semaine lors des 3 premiers mois, puis toutes les 4 semaines lors des 4 mois suivants, puis 1 fois par mois à partir du 9ème mois. Les patients recevront également du bortézomib administré 2 fois par semaine pendant 2 semaines et de la dexaméthasone, administré 4 fois par semaine pendant 3 semaines ; ces traitements seront répétés toutes les 3 semaines jusqu’à 8 mois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. * Une trithérapie type IRd : les patients recevront de l’ixazomib 1 fois par semaine pendant 3 semaines, associé à du lénalidomide administré tous les jours pendant 3 semaines et à de la dexaméthasone 1 fois par semaine pendant 4 semaines. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus tous les mois pendant 24 mois, puis tous les 3 mois à partir du 25e mois. Une dernière visite aura lieu 28 jours après la fin de la période de suivi ou le retrait du consentement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 5 ans après la randomisation du dernier patient de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : Les patients reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive par de la fludarabine IV et du cyclophosphamide IV de J1 à J3, suivi de 2 jours de repos, associé à du bb2121 IV à J1. Les patients sont hospitalisés pour une surveillance de J1 à J15 et doivent demeurer près du centre pour une surveillance étroite et disposer d’un ou de plusieurs aidants 24h/24h tout au long du 1er mois. Un traitement d’attente comprenant 1 cure de trithérapie de type de DPd, DVd ou d’IRd, peut être mis en place jusqu’à 14 jours avant l’instauration de la chimiothérapie lymphodéplétive. - Bras B : Les patients reçoivent 1 trithérapie standard en fonction de leur protocole thérapeutique anti-myélome le plus récent. * Soit 1 trithérapie type DPd : les patients reçoivent du daratumumab IV à J1, J8, J15 et J22 des mois 1 à 2, puis à J1 et J15 des mois 3 à 6, puis à J1 à partir du mois 7 associé à du pomalidomide PO de J1 à J21 et à de la dexaméthasone IV à J1, J8, J15 et J22. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. * Soit 1 trithérapie type DVd : les patients reçoivent du daratumumab IV, à J1, J8, J15 des mois 1 à 3, puis à J1 des mois 4 à 8, puis tous les mois à partir du mois 9. Les patients reçoivent également du bortézomib SC à J1, J4, J8 et J11, toutes les 3 semaines et de la dexaméthasone IV à J1, J2, J4, J5, J8, J9, J11 et J12, toutes les 3 semaines ; Ce traitement est répété jusqu’à 8 mois en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. * Soit 1 trithérapie type IRd : les patients reçoivent de l’ixazomib PO à J1, J8 et J15 associé à du lénalidomide PO de J1 à J21 et à de la dexaméthasone IV à J1, J8, J15 et J22. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. Les patients sont revus tous les mois pendant 24 mois, puis tous les 3 mois à partir du 25e mois. Une dernière visite aura lieu 28 jours après la fin de la période de suivi ou le retrait du consentement. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans après la randomisation du dernier patient de l’étude.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité du bb2121 et de trithérapies standard par la survie sans progression à 5 ans.;

Objectif secondaire

Évaluer la sécurité du bb2121 par rapport à des trithérapies standard. Évaluer des paramètres supplémentaires de l’efficacité du bb2121 par rapport à des trithérapies standard, y compris la survie globale, selon les critères RECIST v1.1. Déterminer l’expansion et la persistance des lymphocytes T exprimant le récepteur antigénique chimérique dans le sang périphérique. Évaluer le taux de maladie résiduelle négative, en utilisant les techniques EuroFlow et/ou de séquençage de dernière génération. Évaluer l’impact du bb2121 par rapport aux trithérapies standard sur les variations de la qualité de vie liée à la santé, selon les questionnaires EQ-5D-5L, EORTC-QLQ-C30 et EORTC-QLQ-MY20.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Myélome multiple diagnostiqué réfractaire au dernier protocole thérapeutique avec 1 progression documentée de la maladie au cours ou dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement anti-myélome précédant l’entrée dans l’étude.
• MMaladie mesurable, définie comme suit : protéine-M (électrophorèse des protéines sériques ≥ 0,5 g/dL ou urinaires ≥ 200 mg/24 heures ; et/ou myélome multiple à chaînes légères sans maladie mesurable dans le sérum ou les urines : chaîne légère libre d’immunoglobulines sériques ≥ 10 mg/dL (100 mg/L) et rapport de chaînes légères libres kappa/lambda d’immunoglobulines sériques anormal.
• Au moins 2 mais pas plus de 4 protocoles de thérapie anti-myélome multiple antérieur.
• Traitement précédent comprenant du daratumumab, un inhibiteur du protéasome et un immunomodulateur pendant au moins 2 cures consécutives.
• Réponse à au moins 1 traitement antérieur.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Accès vasculaire permettant la leucaphérèse.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L chez les patients chez qui
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS sans antécédents d’hémorragie de grade ≥ 2 dans les 30 jours, et patient ne nécessitant pas la poursuite d’un traitement chronique, à dose thérapeutique d’anticoagulants.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction ionique : calcium sérique corrigé ≤ 3,4 mmol/L.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 1 an pour le groupe A et au moins 90 jours pour le groupe B après la fin de du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude et au cours de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Myélome multiple non sécrétant.
• Antécédents de leucémie plasmocytaire, de macroglobulinémie de Waldenström, de syndrome PoeMS ou d’amyloïdose.
• Antécédents ou atteinte connue du système nerveux central cliniquement significative à type d’épilepsie, convulsions, parésie, aphasie, accident vasculaire cérébral, hémorragie sous-arachnoïdienne ou autre saignement du système nerveux central, lésions cérébrales importantes, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique ou psychose. ..
• Signes cliniques de leucostase pulmonaire et de coagulation intravasculaire disséminée.
• Bronchopneumopathie chronique obstructive connue avec volume expiratoire maximal seconde équivalant à 50 % de la valeur normale théorique.
• Insuffisance pulmonaire : saturation en oxygène (SaO2) ≥ 92% en air ambiant.
• Infection systémique d’origine fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée ou nécessitant l’administration d’antibiotiques par voie IV pour son contrôle.
• Patient présentant ou ayant des antécédents de cancer autre que le myélome multiple sauf si le patient est guéri depuis au moins 5 ans. Les patients ayant un des cancers non invasif suivants tel qu’un carcinome basocellulaire, un carcinome épidermoïde cutané, un carcinome in situ du col de l’utérus, un carcinome du sein in situ, un cancer de la prostate de découverte fortuite ou éligible à un traitement à visée curative sont autorisés.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 3 (NYHA), cardiomyopathie non ischémique sévère, d’angor instable ou mal contrôlé, d’infarctus du myocarde ou d’arythmie ventriculaire dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Traitement en cours par immunosuppresseurs chroniques. Un traitement intermittent topique, inhalé ou intranasal par corticostéroïdes est autorisé.
• Traitement dans les 14 jours précédant la randomisation par plasmaphérèse, radiothérapie autre qu’une thérapie locale pour des lésions osseuses associées au myélome, des médicaments expérimentaux et à une pharmacothérapie systémique du myélome.
• Antécédent d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, thérapie génique en traitement d’un cancer, thérapie cellulaire expérimentale en traitement d’un cancer ou traitement ciblant l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) ; ou de greffe autologue de cellules souches dans les 12 semaines précédant la randomisation.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement antérieur non hématologique non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patients ayant une alopécie, et de la neuropathie périphérique de grade 2 sont autorisés).
• Hypersensibilité aux substances actives ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov