Étude INeOV : étude de faisabilité, randomisée, évaluant l’anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736) avec ou sans l’anti-CTLA-4 tremelimumab chez des patientes récemment diagnostiquées d’un cancer de l’ovaire,...

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Reference: RECF3246

Étude INeOV : étude de faisabilité, randomisée, évaluant l’anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736) avec ou sans l’anti-CTLA-4 tremelimumab chez des patientes récemment diagnostiquées d’un cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, traitées avec une stratégie néo-adjuvante de première ligne.

Woman Man | 18 years and more

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Le cancer de l’ovaire est une tumeur immunogène qui peut être reconnue par le système immunitaire de la personne atteinte. Le traitement repose principalement sur l’intervention chirurgicale visant à supprimer la totalité de la tumeur et ses éventuelles extensions. Dans de nombreuses études, il a été démontré qu’une chimiothérapie associée à une immunothérapie améliorait le contrôle de la maladie dans les cancers de l’ovaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la faisabilité de plusieurs combinaisons thérapeutiques dans le traitement néo-adjuvant du cancer de l’ovaire. L’étude se déroulera en plusieurs étapes. Suite à une laparoscopie initiale S1 (technique d’endoscopie qui constitue à visualiser l’intérieur de l’abdomen) réalisée avant l’inclusion dans l’étude, un traitement néo-adjuvant en 3 phases sera administré aux patientes : Lors de la phase dite « de rodage », les patientes recevront une 1ère cure de chimiothérapie seule par voie intraveineuse (IV), nommée « Cx » comprenant du paclitaxel et du carboplatine administrés le 1er jour de la cure.Trois semaines après cette 1ère cure, une 2ème et une 3ème cure de cette même chimiothérapie Cx sera associée au durvalumab par voie IV le 1er jour de de la cure, toutes les 3 semaines. Lors de la seconde phase dite « de rodage », les patientes recevront une 1ère cure de chimiothérapie seule Cx par voie IV le 1er jour de la cure. Trois semaines Après cette 1ère cure, une 2ème et une 3ème cure de cette même chimiothérapie sera associée au durvalumab le 1er jour de la cure,, toutes les 3 semaines, et au trémélimumab uniquement le 1er jour de la 2ème cure. Lors de la phase dite « d’expansion », les patientes seront réparties de façon aléatoire en 2 groupes : - Les patientes du 1er groupe recevront la chimiothérapie Cx associée au durvalumab par voie IV le 1er jour, toutes les 3 semaines. - Les patientes du 2ème groupe recevront la chimiothérapie Cx associée au durvalumab le 1er jour, toutes les 3 semaines et au trémélimumab le 1er jour de la 2ème cure. Au moins 3 semaines et pas plus de 8 semaines après la dernière administration de la chimiothérapie, une seconde laparoscopie sera réalisée suivie d’une intervention chirurgicale d’intervalle (S2). Un traitement adjuvant de rattrapage sera administré en fonction des résultats de l’intervention : Les patientes ayant obtenu une résection chirurgicale complète recevront la chimiothérapie Cx associée au durvalumab par voie IV toutes les 3 semaines. Les patientes seront par la suite suivies régulièrement. Les patientes n’ayant pas obtenu de résection chirurgicale complète seront réparties de façon aléatoire en 2 sous-groupes : - Préalablement traitées par la combinaison de chimiothérapie du 1er groupe lors de la phase d’expansion, les patientes recevront la combinaison de chimiothérapie du 2ème groupe. - Préalablement traitées par la combinaison de chimiothérapie du 2ème groupe lors de la phase d’expansion, les patientes seront traitées selon le choix de l’investigateur. Au moins 3 semaines et pas plus de 8 semaines après la dernière administration de chimiothérapie, une troisième laparoscopie sera réalisée suivie d’une intervention chirurgicale de rattrapage (S3). Les patientes recevront par la suite un traitement de maintenance sans chimiothérapie et seront réparties de façon aléatoire en 2 sous-catégories : Les patientes de la 1ère sous-catégorie recevront du durvalumab le 1er jour toutes les 3 semaines et du trémélimumab uniquement le 1er jour de la 1ère cure. Les patientes de la 2ème sous-catégorie seront traitées selon le choix de l’investigateur. Un bilan d’imagerie par tomodensitométrie sera réalisé dans le mois précédant l’inclusion, lors de la 3ème cure de la phase néo-adjuvante, adjuvante et de maintenance et pendant le suivi. Les patientes seront suivies le mois suivant la dernière prise de chimiothérapie puis tous les 3 mois.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de faisabilité de phase 1b, randomisée et multicentrique. L’étude est réalisée en 3 étapes : phase néo-adjuvante, phase adjuvante et phase de maintenance. Suite à une laparoscopie initiale (S1) réalisée avant l’inclusion dans l’étude, un traitement néo-adjuvant en 3 phases est administré aux patientes : Phase « de rodage » : les patientes reçoivent une 1ère cure de chimiothérapie par paclitaxel et carboplatine (Cx) en IV à J1, toutes les 3 semaines. Une 2ème et 3ème cure de cette même chimiothérapie est administrée, associée au durvalumab en IV à J1, toutes les 3 semaines. Seconde phase « de rodage » : les patientes reçoivent une 1ère cure de chimiothérapie par Cx seul en IV à J1, toutes les 3 semaines. Une 2ème et 3ème cure de cette même chimiothérapie est admministrée, associée au durvalumab à J1, toutes les 3 semaines et au trémélimumab uniquement à J1 de la 2ème cure. Phase d’expansion : les patientes sont randomisées en 2 bras : - Bras 1A : les patientes reçoivent la chimiothérapie Cx associée au durvalumab en IV à J1, toutes les 3 semaines. - Bras 1B : les patientes reçoivent la chimiothérapie Cx associée au durvalumab à J1 toutes les 3 semaines et au trémélimumab à J1 de la 2ème cure. Au moins 3 semaines et pas plus de 8 semaines après la dernière administration de la chimiothérapie, une seconde laparoscopie est réalisée suivie d’une intervention chirurgicale intervallaire (S2). En fonction des résultats de la résection, les patientes reçoivent un traitement adjuvant de rattrapage : Les patientes ayant obtenu une résection chirurgicale complète reçoivent la chimiothérapie Cx associée au durvalumab en IV, toutes les 3 semaines. Les patientes sont ensuite suivies. Les patientes n’ayant pas obtenu de résection complète sont randomisées en 2 bras : - Bras 2A : préalablement traitées par la combinaison de chimiothérapie du bras 1A lors de la phase d’expansion, les patientes reçoivent la combinaison de chimiothérapie du bras 1B comme traitement de rattrapage. - Bras 2B : préalablement traitées par la combinaison de chimiothérapie du bras 1B lors de la phase d’expansion, les patientes sont traitées selon le choix de l’investigateur. Au moins 3 semaines et pas plus de 8 semaines après la dernière administration de chimiothérapie, une troisième laparoscopie est réalisée suivie d’une intervention chirurgicale de rattrapage (S3). Les patientes reçoivent par la suite un traitement de maintenance sans chimiothérapie et sont randomisées en 2 bras : - Bras 3A : les patientes reçoivent du durvalumab à J1 toutes les 3 semaines et du trémélimumab uniquement à J1 de la 1ère cure. - Bras 3B : les patientes sont traitées selon le choix de l’investigateur. Une TDM thorax-abdomen-bassin est réalisée dans le mois précédant l’inclusion, lors de la 3ème cure de la phase néo-adjuvante, adjuvante et de maintenance et pendant le suivi. Les patientes sont suivies le mois suivant la dernière prise de chimiothérapie puis tous les 3 mois.;


Primary objective

Déterminer le profil de sécurité selon le NCI CTCAE v.4.03 et la faisabilité de la combinaison carboplatine-paclitaxel avec le durvalumab (bras A) ou le durvalumab associé au tremelimumab (bras B).;


Secondary objective

Evaluer la capacité du durvalumab (bras A) ou de la combinaison durvalumab + tremelimumab (bras B) associé une chimiothérapie néo-adjuvante par carboplatine-paclitaxel de : 1-Moduler l’environnement immunitaire des tumeurs ovariennes collectées lors de la chirurgie initiale (S1) et ensuite évaluées lors de la chirurgie d’intervalle (S2) après un traitement systémique néo-adjuvant, en comparant l'expression de PD-L1, TIL, d’autres cellules immunitaires et des molécules immunitaires inhibitrices/agonistes ; 2-Obtenir une réponse selon les critères RECIST v1.1, diminuer le Sugarbaker Peritoneal Index Score (PCI) à S2 comparé à S1, permettre au chirurgien de réséquer complètement la tumeur (CC0) à S2. Évaluer la sécurité de la chirurgie d’intervalle après un traitement néo-adjuvant comprenant le durvalumab ou durvalumab+tremelimumab associé à la chimiothérapie. La sécurité sera évaluée selon la classification Clavien-Dindo (Dindo D., 2004). Évaluer la tolérance du tremelimumab ajouté au durvalumab + chimiothérapie adjuvante et ajouté au durvalumab durant la phase de maintenance (bras A), chez les patientes qui n’auraient pas obtenues une résection complète à la chirurgie d’intervalle (S2). Évaluer la capacité du tremelimumab ajouté à la combinaison chimiothérapie-durvalumab (bras A), pour les patientes n’ayant pas obtenu de résection complète lors de la chirurgie intervallaire (S2) (thérapie rattrapage), de : 1-Moduler le paysage immunitaire de la tumeur ovarienne collectée à S2 et évalué suite à la chirurgie de rattrapage (S3), soit après 3 cycles de traitement systémique adjuvant post-chirurgie d’intervalle (S2), en comparant l'expression de PD-L1, TIL, d’autres cellules immunitaires et molécules immunes d'inhibition/agoniste ; 2-Obtenir une réponse selon les critères RECIST v1.1, diminuer le Sugarbaker Peritoneal Index Score (PCI) évalué à S2 et S3, permettre au chirurgien de réséquer complètement la tumeur (CC0) à S3. Évaluer l’efficacité de la stratégie globale combinant l’immunothérapie à la chimiothérapie comme stratégie néo-adjuvante dans le cancer de l’ovaire. L’efficacité sera évaluée par le taux de réponse objective selon le RECIST v1.1 à la fin de la stratégie de chimio-immunothérapie, la survie sans progression (PFS), le délai pour l’initiation du premier traitement ultérieur (TFST) et la survie globale (OS). Évaluer la corrélation du statut PD-L1 et d’autres biomarqueurs prédictifs dans les échantillons tumoraux prélevés à la baseline avec les critères d’efficacité (ORR, résultats des différentes chirurgies, PFS, OS).


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans
  • Cancer épithélial de l’ovaire (ou des trompes de Fallope ou un adénocarcinome péritonéal primaire) nouvellement diagnostiqué.
  • Stade avancé IIIC à IV.
  • Patientes pour lesquelles la chirurgie initiale a été annulée après une évaluation par laparoscopie ou laparotomie.
  • Patientes pour lesquelles une stratégie néo-adjuvante a été planifiée.
  • Intervalle de temps entre le diagnostic et l’inclusion (signature du consentement éclairé) ≤ 8 semaines.
  • Indice de performance ECOG = 0.
  • Score de vulnérabilité gériatrique (GVS)
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 9 g/dL, INR
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine > 40 mL/min (Cockcroft-Gault). Protéinurie
  • Pour les patientes non traitées par anticoagulant et qui ont un INR ≤ 1.5 et un Temps de thromboplastine activée (TTPa) ≤ 1.5 la LSN du laboratoire. L’utilisation d’anticoagulant par voie orale ou parentérale est autorisée tant que l’INR ou le TTPa est dans la limite thérapeutique (selon les normes du site) et si le patient reçoit une dose stable d’anticoagulant au moins 2 semaines avant la date de randomisation.
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale.
  • Contraception efficace pour les patientes ayant la capacité de procréer (date des dernières menstruations
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années à l’exception des cas suivants : cancer de la peau non mélanomateux traité de façon adéquate, cancer in situ du col de l’utérus traité, carcinome canalaire in situ (CCIS). Les patientes ayant des antécédents de tumeurs malignes diagnostiquées il y a plus de 5 ans peuvent être éligibles à condition d’avoir effectué leur traitement adjuvant avant la randomisation et de ne présenter ni récidive ni métastase.
  • Chirurgie majeure (définie par la résection d’au moins un organe, ovaire inclus) dans les 28 jours précédents la 1ère dose de traitement.
  • Toute administration concomitante de chimiothérapie, produit expérimental, biologique ou hormonothérapie pour le traitement du cancer.
  • Antécédents de traitement par immunothérapie incluant de manière non exhaustive, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-PD-L2, ou vaccin thérapeutique anti-cancéreux.
  • Antécédents ou présence de maladie auto-immune ou inflammatoire (incluant, maladies inflammatoires de l’intestin (ex : colites, maladie de Crohn), diverticulite (à l'exception de la diverticulose), maladie coeliaque, ou autres troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à une diarrhée, lupus érythémateux disséminé, Sarcoïdose ou syndrome de Wegener [Granulomatose avec polyangite], maladie de Basedow, arthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, endophtalmie, insuffisance surrénalienne ; thyroïdite dans les 3 ans précédant le début du traitement. Seules les exceptions suivantes sont acceptées : Patientes présentant un vitiligo ou une alopécie ou Patientes avec une hypothyroïdie (ex : suivant un syndrome d’Hashimoto) stable sous hormonothérapie substitutive ou psoriasis ne nécessitant pas la prise d’un traitement systémique.
  • Antécédent ou traitement immunosuppresseur ≤ 14 jours avant la randomisation (incluant, mais non limité à la prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et anti-TNF), ou besoin anticipé d’un traitement immunosuppresseur systémique durant l’étude. Exceptions : Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale (ex : injection intra-articulaire) ; Corticostéroïdes systémiques à doses physiologique n’excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; Prémédication par stéroïdes pour la prévention de réaction d’hypersensibilité (ex : prémédication via CT scan).
  • Sérologie positive au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), hépatite B active (définie par une sérologie positive aux antigènes de surface [Ag HBs] lors du screening) ou hépatite C.
  • Diabète non contrôlé, hypothyroïdisme non contrôlé.
  • Utilisation de traitements immunostimulants systémiques (incluant, mais non limités à l’interféron–alpha [IFN-α] et l’interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (en faisant le choix du plus court) avant le début du traitement.
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (incluant la pneumonie), pneumonie induite par un médicament, pneumopathie organisée (ex : bronchiolite oblitérante, pneumopathie organisée cryptogénique), ou preuve d’une pneumonie en cours. La pneumonie induite par radiation dans le champ de radiation (fibrose) détectée par CT scan thoracique est autorisée.
  • Signes ou symptômes d’infection dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
  • Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou anticipation qu’un tel vaccin sera nécessaire au cours de l’étude. La vaccination pour Influenza devra être donnée uniquement durant la saison d’influenza (par exemple, approximativement d’Octobre à Mars dans l’hémisphère nord). Les patientes ne doivent pas recevoir le vaccin sous sa forme vivante atténuée.
  • Utilisation chronique courante ou récente (dans les 10 jours précédents la randomisation) d’aspirine > 325 mg/j.
  • Antécédent de crise hypertensive (CTC-AE grade 4) ou d’encéphalopathie hypertensive.
  • Hypertension artérielle non contrôlée (défini par une pression systolique > 150 mmHg et/ou une pression diastolique > 100 mmHg sous traitement anti-hypertenseur).
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, active) dont : infarctus du myocarde ou angor instable ≤ 6 mois avant la randomisation, insuffisance cardiaque congestive (ICC) ≥ grade 2 (New York Heart Association, NYHA), arythmie cardiaque, sous traitement, mal contrôlée (patientes avec une fibrillation auriculaire contrôlée sont éligibles), pathologie vasculaire périphérique de grade ≥ 3 (ex. symptomatique et interférant avec les activités quotidiennes nécessitant une intervention ou une correction).
  • Antécédent d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou d’hémorragie sous-arachnoïdienne dans les 6 mois précédant la randomisation.
  • Antécédents ou évidence de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédent la randomisation.
  • Preuve de diathèse hémorragique ou d’une coagulopathie significative (en l’absence de coagulation).
  • Antécédent ou suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière sauf si asymptomatique, traitées et stables sans stéroïdes et anticonvulsivants dans le mois précédant l’entrée dans l’étude. Un examen radiologique par scanner ou une IRM est obligatoire (dans les 4 semaines avant la randomisation) en cas de suspicion de métastases cérébrales. Une IRM de la moelle épinière est obligatoire (dans les 4 semaines avant la randomisation) en cas de suspicion de compression de la moelle épinière.
  • Antécédent ou présence à l’examen neurologique d’une pathologie du système nerveux central sauf si traitée efficacement par un traitement médical standard (ex : crises non contrôlées).
  • Neurotoxicité motrice ou sensorielle préexistante (grade > 1).
  • Blessure traumatique significative dans les 4 semaines avant la randomisation.
  • Problème de cicatrisation, ulcère actif ou fracture osseuse. Les patientes présentant des incisions granulantes traitées en seconde intention sans preuve de déhiscence faciale ou infection sont éligibles mais nécessiteront 3 examens hebdomadaires de la plaie.
  • Présence d’une occlusion intestinale cliniquement pertinente y compris les pathologies sous-occlusives liées à la maladie sous-jacente.
  • Antécédent de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d’organe.
  • Les patientes présentant de l’air dans l’abdomen non due à une paracentèse ou une chirurgie récente.
  • Evidence de toute autre maladie, trouble métabolique, anomalie à l’examen clinique ou des examens de laboratoires qui donneraient des raisons de suspecter une maladie qui contre-indiqueraient la prise du médicament à l’étude ou pourraient engendrer des complications.
  • Antécédents d’allergie sévère, anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité à des anticorps chimériques, humanisés ou à des protéines de fusion.
  • Hypersensibilité connue ou allergie aux produits biopharmaceutiques ou à tout composant des formulations du durvalumab ou du tremelimumab.
  • Réaction connue d’hypersensibilité ou allergie à des médicaments chimiquement proches du carboplatine, paclitaxel ou leurs excipients qui pourrait empêcher la participation de la patiente à l’étude.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.