Étude MK-3475-859-01 : étude de phase 3 randomisée évaluant l’efficacité du pembrolizumab associé à une chimiothérapie par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie comme traitement de premièr...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3812

Étude MK-3475-859-01 : étude de phase 3 randomisée évaluant l’efficacité du pembrolizumab associé à une chimiothérapie par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie comme traitement de première ligne chez des patients ayant un carcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne métastatique HER2 négatif.

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Le cancer de l'estomac est le 2ème cancer digestif en France, avec une augmentation du cancer de la jonction gastro-oesophagienne. C’est une maladie qui se développe à partir d'une cellule de l'estomac initialement normale qui se transforme et se multiplie de façon anarchique pour former une tumeur maligne. C’est un problème sanitaire mondial avec environ 930000 nouveaux cas par an et une maladie localement avancée ou métastatique au moment du diagnostic. La plupart des cancers de l'estomac se développent à partir des cellules de la couche superficielle interne de l'estomac (la muqueuse), ce sont des adénocarcinomes qui représentent environ 90% des cancers de l'estomac. Le gène HER2 contrôle une protéine située à la surface des cellules qui les aide à croître. Si le gène HER2 change, la croissance tumorale peut être favorisée. Le traitement de référence du cancer de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne de stade avancé est la chimiothérapie ou la thérapie ciblée. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Le pembrolizumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules immunitaires, appelée lymphocytes T. Le blocage de PD-1 amène les cellules T à rechercher et à tuer les cellules cancéreuses. Le 5-FU, le cisplatine, l’oxaliplatine et la capecitabine sont des médicaments anticancéreux qui détruisent les cellules en division rapide, telles que les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du pembrolizumab associé à une chimiothérapie par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie comme traitement de première ligne chez des patients ayant un carcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne métastatique, HER2 négatif. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du pembrolizumab toutes les 3 semaines associé à du cisplatine, du 5-FU, de l’oxaliplatine et de la capecitabine 2 fois par jour pendant 2 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront le placebo toutes les 3 semaines associé à du cisplatine, du 5-FU, de l’oxaliplatine et de la capecitabine 2 fois par jour pendant 2 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 2 ans.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du pembrolizumab IV toutes les 3 semaines associé à du cisplatine IV, du 5-FU IV, de l’oxaliplatine IV, du cisplatine IV et de la capecitabine PO 2 fois par jour de J1 à J14. Le traitement est répété tous les 21 jours à J1 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent le placebo IV toutes les 3 semaines associé à du cisplatine IV, du 5-FU IV, de l’oxaliplatine IV, du cisplatine IV et de la capecitabine PO 2 fois par jour de J1 à J14. Le traitement est répété tous les 21 jours à J1 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans.;


Primary objective

- Évaluer la survie globale dans les 2 bras. - Évaluer la survie sans progression.;


Secondary objective

Comparer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1. Comparer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1. Comparer la durée de la réponse. Évaluer la sécurité et la tolérance du pembrolizumab associé à une chimiothérapie par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie selon le pourcentage de patient ayant des évènements indésirables.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastrooesophagienne non résécable localement avancé ou métastatique HER2 négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec le statut de PD-L1 connu.
  • Échantillon de tissu tumoral archivé ou une biopsie à coeur ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant jugé comme étant adéquat pour l’analyse des biomarqueurs pour le PD-L1 et pour l’analyse des biomarqueurs MSI. Le résultat doit être déterminé comme positif ou négatif.
  • Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique
  • Fonction adéquate des organes 10 jours avant le début de l’étude.
  • Fonction ionique : Potassium > normal, Magnésium > normal, Calcium > normal.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Cancer épidermoïde ou cancer de l’estomac non différencié.
  • Métastases actives du système nerveux central et / ou une méningite carcinomateuse.
  • Affection médicale active grave ou incontrôlée nécessitant un traitement systémique.
  • Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
  • Tuberculose active.
  • Antécédents de pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes ou actuellement atteint d’une pneumopathie inflammatoire.
  • Autre tumeur maligne connue qui a progressé ou qui a nécessité un traitement actif au cours des 5 dernières années. Les patients ayant un carcinome basocellulaire cutané, carcinome épidermoïde cutané ou carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer in situ du col de l’utérus) ayant fait l’objet d’un traitement potentiellement curatif sont autorisés.
  • Traitement précèdent pour un cancer gastrique/de la jonction gastro-oesophagienne localement avancé non résécable ou métastatique. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant à condition qu’il ait pris fin au moins 6 mois avant la randomisation sont autorisés.
  • Traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antiPD-L2 ou encore par un agent dirigé contre un autre récepteur co-inhibiteur ou stimulateur des lymphocytes T (par ex. CTLA-4, OX 40, CD137).
  • Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Les patients doivent s’être rétablis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, ne pas nécessiter de corticoïdes et ne pas souffrir de pneumopathie inflammatoire liée à la radiothérapie. Une fenêtre thérapeutique d’une semaine est autorisée pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) de maladie n’atteignant pas le système nerveux central.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la randomisation, ou prévision de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure pendant la période du traitement à l’étude.
  • Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide.
  • Neuropathie périphérique préexistante de grade 1.
  • Hypersensibilité de grade ≥ 3 à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
  • Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou avoir des antécédents ou signes actuels d’une pathologie (par exemple déficit connu de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase), de tout traitement ou de toute anomalie de laboratoire, qui pourraient fausser les résultats de l’étude, interférer avec la participation du patient pendant la totalité de la durée de l’étude, ou qui n’est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer à l’étude, selon l’avis de l’investigateur traitant.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • Pour le cisplatine : Perte auditive audiométrique de Grade ≥ 2 (25 décibels dans deux plages d’ondes consécutives).