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Étude SULTAN : étude de phase 2 randomisée visant à comparer l’efficacité d’un traitement d’intensification avec une chimiothérapie en perfusion intra-artérielle hépatique et une chimiothérapie systém...

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3433

Étude SULTAN : étude de phase 2 randomisée visant à comparer l’efficacité d’un traitement d’intensification avec une chimiothérapie en perfusion intra-artérielle hépatique et une chimiothérapie systémique avec une chimiothérapie systémique seule chez des patients ayant des métastases colorectales seulement dans le foie, considérées comme non résécables après au moins deux mois de chimiothérapie d’induction systémique.

Extrait

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et il se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases, notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Un tiers des cas de cancer colorectal présente des métastases hépatiques synchrones, ce qui représente un problème très fréquent de prise en charge thérapeutique. La stratégie thérapeutique est très différente selon que les métastases hépatiques sont résécables ou non, avec une intention curative ou palliative respectivement. En plus de la chirurgie quand elle est possible, le traitement du cancer colorectal métastatique se fait souvent par une thérapie ciblée et/ou une chimiothérapie. La chimiothérapie est le traitement utilisé le plus fréquemment pour ralentir la croissance des cellules tumorales et soulager les symptômes. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité d’un traitement d’intensification avec une chimiothérapie en perfusion intra-artérielle hépatique et une chimiothérapie systémique avec une chimiothérapie systémique seule chez des patients ayant des métastases colorectales seulement dans le foie, considérées comme non résécables après au moins deux mois de chimiothérapie d’induction systémique. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront de l’oxaliplatine en perfusion intra-artérielle hépatique le premier jour, associé à un traitement FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et 5-fluorouracile) et à une thérapie ciblée (cétuximab, panitumumab, ou bévacizumab) toutes les 2 semaines jusqu’à la progression, intolérance au traitement ou chirurgie des métastases hépatiques. En cas de résection curative des métastases hépatiques d’un cancer colorectal, une chimiothérapie adjuvante sera recommandée pendant 3 mois avec le même régime que celui administré avant la chirurgie, sans la thérapie ciblée si c’est possible. Les patients du deuxième groupe recevront une chimiothérapie systémique conventionnelle, laissée au choix de l’investigateur entre un traittement FOLFIRI (leucovorine, 5-fluorouracile et irinotécan), un traitement FOLFOX (leucovorine, 5-fluorouracile et oxaliplatine), un traitement FOLFIRINOX (leucovorine, 5-fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine) ou un traitement LV5FU2 (leucovorine, 5-fluorouracile), associée à une thérapie ciblée (cétuximab, panitumumab, ou bévacizumab) toutes les 2 semaines. En cas de résection curative des métastases hépatiques d’un cancer colorectal, une chimiothérapie adjuvante sera recommandée pendant 3 mois avec le même régime que celui administré avant la chirurgie, sans la thérapie ciblée si c’est possible. Les patients seront suivis pendant le traitement toutes les 2 semaines pour des examens cliniques et des tests biologiques, et toutes les 8 semaines pour des imageries et pour évaluer la qualité de vie. Ensuite les patients auront une visite 2 à 4 semaines après la fin du traitement, puis ils seront suivis tous les 2 mois pendant 12 à 48 mois après la randomisation.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent de l’oxaliplatine en perfusion intra-artérielle hépatique le premier jour associé au FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et 5-fluorouracile) en IV et à une thérapie ciblée (cétuximab, panitumumab, ou bévacizumab) en IV toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie, intolérance au traitement ou chirurgie des métastases hépatiques. En cas de résection curative des métastases hépatiques d’un cancer colorectal, une chimiothérapie adjuvante est recommandée pendant 3 mois avec le même régime administré avant la chirurgie sans la thérapie ciblée si c’est possible. - Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie systémique conventionnelle en IV au choix de l’investigateur entre FOLFIRI (leucovorine, 5-fluorouracile et irinotécan), FOLFOX (leucovorine, 5-fluorouracile et oxaliplatine), FOLFIRINOX (leucovorine, 5-fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine) ou LV5FU2 (leucovorine, 5-fluorouracile) et une thérapie ciblée (cétuximab, panitumumab, ou bévacizumab) en IV toutes les 2 semaines. En cas de résection curative des métastases hépatiques d’un cancer colorectal, une chimiothérapie adjuvante est recommandée pendant 3 mois avec le même régime administré avant la chirurgie sans la thérapie ciblée si c’est possible. Les patients sont suivis pendant le traitement toutes les 2 semaines pour des examens cliniques et des tests biologiques, et toutes les 8 semaines pour des imageries et pour évaluer la qualité de vie. Ensuite, les patients ont une visite 2 à 4 semaines après la fin du traitement puis ils sont suivis tous les 2 mois pendant 12 à 48 mois après la randomisation.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité d’une chimiothérapie d’intensification combinant une perfusion artérielle hépatique d’oxaliplatine, du FOLFIRI intraveineux et une thérapie ciblée (ex. anti-EGFR ou bévacizumab) avec une chimiothérapie systémique conventionnelle seule et une thérapie ciblée (ex. anti-EGFR ou anticorps antiangiogénique) en termes de conversion au taux de résection complète.;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité par la survie sans progression, la survie globale, le taux de réponse objective et la profondeur de la réponse. Évaluer la tolérance par les toxicités selon les critères NCI CTCAE v 4.0. Évaluer la proportion de patients recevant ≥ 4 cycles de perfusion artérielle hépatique d’oxaliplatine (bras expérimental uniquement), intensité de dose de l’oxaliplatine et d’autres agents ciblés ou cytotoxiques systémiques. Décrire le traitement reçu dans chaque bras. Évaluer la description et la fréquence des complications liées au cathéter d’infusion artérielle hépatique (bras expérimental uniquement) : dissection ou thrombose de l’artère hépatique, infection, hémorragie, perfusion extrahépatique, perfusion hépatique incomplète, occlusion du cathéter qui ne répond pas à la fibrinolyse ou migration de la pointe du cathéter. Évaluer la durée de la réponse. Évaluer la réduction précoce de la tumeur. Évaluer la réponse complète pathologique en cas de résection des métastases hépatiques d’un cancer colorectal. Pour les patients ayant une chirurgie curative, évaluer le temps sans aucune chimiothérapie dans les deux bras pendant la période entre la chirurgie R0/R1 et la nouvelle thérapie pour la récurrence ou la date du dernier suivi en absence de récurrence. Évaluer la qualité de vie à l’aide des questionnaires QLQ-C30 et QLQ-LMC21. Évaluer la valeur pronostique de l’ADN circulant de la tumeur.

Critère d'inclusion

  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL.
  • Fonction de coagulation : International Normalized Ratio
  • Fonction hépatique : bilirubine
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
  • Fonction ionique : kaliémie ≤ LNS, magnésémie > 0,5 mmol/L, calcémie > 2 mmol/L.
  • Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 450 msec pour les hommes et ≤ 470 msec pour les femmes.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement.
  • Consentement éclairé signé.
  • Age ≥ 18 ans.
  • Cancer colorectal confirmé par histologie et confirmation radiologique ou histologique de métastases hépatiques d’un cancer colorectal pour lequel un traitement d’intention curative après 2 à 6 mois de chimiothérapie d’induction de première ligne n’est pas indiqué.
  • Chimiothérapie de première ligne avec l’oxaliplatine et/ou l’irinotécan combiné avec une fluoropyrimidine et une thérapie ciblée (ex. anti-EGFR ou anticorps antiangiogénique) pour une maladie métastatique (les patients qui ont terminé une chimiothérapie adjuvante après une résection de la tumeur primitive depuis moins de 6 mois devraient aussi avoir reçu une chimiothérapie de première ligne pour une maladie métastatique).
  • Non-résécabilité des métastases hépatiques d’un cancer colorectal confirmée à la réunion de concertation multidisciplinaire. Un des critères de non-résécabilité suivants : résection de R0/R1 au préalable de toutes les métastases hépatiques du cancer colorectal impossible, métastases en contact avec des vaisseaux majeurs du foie qui restent et qui pourraient nécessiter une résection du vaisseau pour avoir une résection R0 (ex. atteinte tumorale des veines portes principales droite et gauche, des trois veines hépatiques principales ou de la veine cave retrohépatique) et /ou progression de la maladie documentée par imagerie (selon les critères RECIST 1.1) ou doublement des valeurs des niveaux sériques de l’antigène carcinoembrionnaire ≥ 2 mois après la chimiothérapie d’induction.
  • Au moins une métastase hépatique mesurable selon les critères RECIST 1.1.

Critère de non inclusion

  • Patient éligible pour un traitement d’intention curative des métastases hépatiques d’un cancer colorectal (ex. résection et/ou thermoablation).
  • Maladie tumorale extrahépatique (sauf ≤ 3 nodules pulmonaires
  • Progression de la maladie après FOLFOXIRI/FOLFIRINOX.
  • Neuropathie sensorielle de grade ≥ 2 (NCI CTCAE v 4.0).
  • Pour les patients qui ont reçu du bévacizumab, protéinurie > 1g, fistule ou perforation gastrointestinale, hypersensibilité aux produits des cellules de l’ovaire de hamster chinois ou autres anticorps humains recombinants ou chirurgie majeure dans les 28 derniers jours.
  • Pour les patients qui ont reçu du panitumumab, maladie pulmonaire interstitielle ou fibrose pulmonaire.
  • Maladie hépatique chronique significative (qui résulte en une hypertension portale et/ou une insuffisance hépatique).
  • Antécédent de syndrome d’immunodéficience.
  • Déficience de la dihydropyrimidine déshydrogénase.
  • Cancer antérieur ou en cours dans les 5 années avant l’inclusion autres qu’un cancer basocellulaire de la peau traité adéquatement ou un carcinome in situ du col de l’utérus.
  • Maladie cardiaque active cliniquement significative ou infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois.
  • Traitement concomitant ou comorbidité qui peut empêcher le patient de recevoir les traitements de l’étude telle qu’une maladie intercurrente non contrôlée (ex. infection active, trouble inflammatoire actif, maladie intestinale inflammatoire, obstruction intestinale, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique…).
  • Consommation concomitante de millepertuis.
  • Contre-indication aux médicaments de l’étude. La contre-indication à une thérapie ciblée (ex. anti-EGFR ou anticorps antiangiogénique) n’est pas un critère d’exclusion.
  • Allergie aux agents de contraste qui ne peut pas être contrôlée avec un traitement standard.
  • Antécédent de greffe d’un organe.
  • Patient déjà inclus dans une autre étude clinique avec un médicament expérimental.
  • Patient incapable de se conformer au suivi médical de l’étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
  • Patient privé de liberté ou sous tutelle.
  • Sérologie VIH positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

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