Extrait

L’adénocarcinome de l’estomac est le plus fréquent des cancers gastro-intestinaux dans le monde. L’adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne est en rapide augmentation. Le traitement de 1ère ligne consiste en l’association de chimiothérapie (médicaments ayant pour but de tuer les cellules cancéreuses) mais reste assez toxique pour les autres cellules de l’organisme. Il n’existe pas à ce jour de consensus pour le traitement des patients en progression de ces cancers. Des études cliniques de phase 1 ont démontré une efficacité et une bonne tolérance d’un traitement par andecalixim associé au traitement standard, le mFOLFOX6, composé de 3 molécules : le leucovorine, l’oxaliplatine et le 5-fluorouracil (5-FU). L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l'Andecaliximab (GS-5745) associé au traitement standard mFOLFOX6 en comparaison au traitement standard par mFOLFOX6 seul chez des patients ayant un cancer gastrique ou un adénome de la jonction gastro-oesophagienne. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront le médicament à l’étude, l'Andecaliximab (GS-5745) par voie intraveineuse (IV) toutes les 2 semaines associé au traitement standard, mFOLFOX6 par voie IV toutes les 2 semaines pendant 6 cures (1 cure étant de 28 jours) suivi de leucovorine par voie IV et de 5-FU par voie IV. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo par voie IV toutes les 2 semaines et le mFOLFOX6 par voie IV toutes les 2 semaines pendant 6 cures (1 cure étant de 28 jours) suivi de leucovorine par voie IV et de 5-FU par voie IV. Le traitement sera poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Tous les patients effectueront une tomodensitométrie ou une imagerie par résonnance magnétique toutes les 8 semaines pour évaluer la réponse au traitement. Un électrocardiogramme est réalisé avant le traitement, à chaque cure et en fin de traitement. Les patients répondront à des questionnaires de qualité de vie à chaque cure, en fin de traitement, en fin d’étude et à la visite de suivi 1 mois après. Les patients seront suivis 1 mois après (visite de contrôle) et 2 mois après (par téléphone) la fin du traitement, puis tous les 3 mois pendant 5 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras expérimental : les patients reçoivent dans les 3 jours après la randomisation, l'andecaliximab (GS-5745) IV toutes les 2 semaines et du mFOLFOX6 IV (leucovorine, oxaliplatine et 5-FU) toutes les 2 semaines pendant 6 cures de 28 jours chacune suivi de leucovorine IV et de 5-FU IV. - Bras contrôle : les patients reçoivent dans les 3 jours après la randomisation le placebo IV toutes les 2 semaines et du mFOLFOX6 IV (leucovorine, oxaliplatine et 5-FU) toutes les 2 semaines pendant 6 cures de 28 jours chacune suivi de leucovorine IV et de 5-FU IV. Dans les 2 bras, le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie (selon les résultats de la biopsie) ou toxicité inacceptable. Tous les patients effectuent une tomodensitométrie ou une IRM toutes les 8 semaines pour évaluer la réponse au traitement. Un ECG est réalisé avant le traitement, à chaque cure et en fin de traitement. Les patients répondent à des questionnaires de qualité de vie à chaque cure, en fin de traitement, en fin d’étude et à la visite de suivi 1 mois après. Les patients sont suivis 1 mois après (visite de contrôle) et 2 mois après (par téléphone) la fin du traitement, puis tous les 3 mois pendant 5 ans.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité du GS-5745 versus placebo en association avec le mFOLFO6 mesurée par la survie globale.;

Objectif secondaire

Comparer l’efficacité du GS-5745 versus placebo en association avec le mFOLFOX6 mesurée par la survie sans progression, le taux de réponse objective (RECIST v1.1), la durée de la réponse, le taux de contrôle de la maladie et le temps de réponse. Comparer la sécurité du GS-5745 versus placebo en association avec le mFOLFOX6. Evaluer le taux de base et les changements des biomarqueurs sanguins chez les sujets traités avec le GS-5745 ou le placebo en association avec le mFOLFOX6. Evaluer les caractéristiques de base du tissu tumoral et les corréler à l’évolution clinique. Comparer l’effet sur les patients du GS-5745 versus placebo en association avec le mFOLFOX6 en terme de qualité de vie (questionnaires EQ-5D-3L, QLQ-C30 et QLQ-STO22).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne histologiquement confirmé, inopérable, localement avancé ou métastatique ne pouvant pas être traité par une thérapie curative. Les adénocarcinomes de la jonction gastro-oesophagienne sont définis comme des tumeurs ayant leur centre à 5 centimètres proximal et distal de la jonction gastro-oesophagienne (décrit dans le système de classification de Siewart).
• Maladie mesurable ou non mais évaluable (RECIST v1.1). Les patients avec une maladie péritonéale sont autorisés à participer à l’étude.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 2 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, INR ≤ 1,5 et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 x LNS pour les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant. L’utilisation d’anticoagulant par voie orale ou parentérale est autorisée tant que l’INR et le TCA restent dans les limites thérapeutiques et que les patients reçoivent une dose stable depuis au moins 1 semaine avant la randomisation.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1, 5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min acceptable si ≥ 30 mL/min avec une autre méthode de dosage fiable comme la collection des urines sur 24 heures).
• Fonction ionique : potassium, magnésium et calcium > LNI (traitement de supplémentation autorisé).
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière dose du médicament à l’étude (GS-5745), 4 mois après la dernière dose d’oxaliplatine ou 6 mois après la dernière dose de 5-FU.
• Test de grossesse bHCG négatif.
• La participation à l’étude clinique offre une balance bénéfice/risque favorable considérant l’état actuel de la maladie, les conditions médicales et les potentiels bénéfices et risques des traitements alternatifs.
• Disponibilité à se conformer aux visites programmées, le plan d’administration des traitements, les bilans d’imagerie, les tests en laboratoires, les autres procédures et restrictions de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Cancer à récepteur de facteur de croissance 2 (HER2) positif défini comme IHC3+ ou IHC2+/ISH+ (ISH+ définie comme le ratio HER2/CEP17 ≥ 2).
• Cancer simultané ou secondaire excepté les carcinomes des cellules basales locales traitées de manière adéquate, le carcinome épidermoïde de la peau, le carcinome cervical in situ, le cancer superficiel de la vessie, le cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue ne requérant pas de thérapie ou nécessitant seulement un traitement hormonal avec un PSA normal pendant ≥ 1 an avant la randomisation, un cancer de stade 1 ou 2 traité de manière adéquate et en rémission complète, ou tout autre cancer en rémission complète depuis ≥ 5 ans.
• Métastases du système nerveux central connue ou suspectée.
• Maladie intercurrente non contrôlée, incluant mais non limitée à : infection active non contrôlée, saignement gastro-intestinal actif, arythmie cardiaque non contrôlée.
• Neuropathie périphérique grade ≥ 2 (NCI CTCAE v4.03).
• Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (pas de dépistage particulier exigé).
• Infarctus du myocarde ou maladie cardiaque instable/incontrôlée (telle que une angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive) documentées dans les 6 mois précédant la randomisation (NYHA > classe 2) ; antécédent de syndrome de QT long ou intervalle QT corrigé (QTc) au repos > 450 millisecondes pour les hommes et > 470 millisecondes pour les femmes (formule de Fridericia).
• Tuberculose active ou antécédent de tuberculose latente non traitée.
• Condition médicale chronique qui rendrait la participation du patient à l’étude inappropriée ou interférerait avec la compliance au protocole à l’étude.
• Infection fongique, bactérienne ou virale sérieuse ou toute autre infection non contrôlée ou nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse.
• Hypersensibilité connue à l’un des médicaments ou excipients de l’étude ou aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à des anticorps humanisés ; réactions allergiques connues à des produits contenant du platine.
• Chimiothérapie antérieure pour le cancer gastrique localement avancé ou métastatique ou le cancer de la jonction gastro-oesophagienne. Les patients peuvent avoir reçus un traitement néo-adjuvant ou une chimiothérapie adjuvante tant qu’elle a été terminée ≥ 6 mois avant la randomisation.
• Radiothérapie dans les 28 jours suivant la randomisation. Les patients recevant une radiothérapie palliative peuvent entrer dans l’étude 28 jours avant la randomisation mais ils doivent avoir récupérés de toute effet aigu et réversible.
• Maladie psychiatrique ou situation sociale qui interfèrerait avec la compliance des exigences de l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure impliquant une anesthésie générale et une incision significative (plus grande que celle requise pour l’accès veineux central, la sonde d’alimentation percutanée ou la biopsie) dans les 28 jours suivant la 1ère dose du médicament étudié.
• Traitement chronique par corticostéroïdes oraux (dose > 10 mg/jour de méthylprednisone équivalents). Stéroïdes inhalés et courte période de traitement par stéroïdes oraux en tant qu’antiémétiques ou stimulant de l’appétit sont autorisés).
• Traitement expérimental dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Abus de drogue ou d’alcool connu ou autre condition médicale contre-indiquant la participation à l’étude.
• Maladie psychiatrique ou situation sociale qui interfèrerait avec la compliance des exigences de l’étude ou contre-indiquerait la participation à l’étude.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov