Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, qui sont issus de cellules de tissu conjonctif (exemple : cancer des os). Le lymphome est un cancer du système lymphatique qui se développe quand une erreur survient au niveau de la fabrication des lymphocytes (globules blancs), conduisant à une production de cellules anormales. 15 % des cancers ont une délétion du gène MTAP et le traitement AG-270 agit en compensant ce déficit. Il s’agit du premier traitement à l’étude dans cette classe thérapeutique. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance de AG-270 chez des patients ayant des tumeurs solides avancées ou un lymphome avec délétion homozygote du gène MTAP. L’étude se déroulera en 2 étapes. Dans la première étape (étape à dose variable), les patients seront répartis en 7 groupes selon la dose de AG-270 reçue. Tous les patients recevront du AG-270 une fois par jour. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. La dose de AG-270 sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième partie. Dans la deuxième étape (étape d’expansion de la dose), tous les patients recevront du AG-270 tous les jours à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première étape jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront revus 28 jours après la fin du traitement à l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes. Étape 1 : étape d’escalade de dose. Les patients sont répartis en 7 cohortes selon la dose de AG-270 administrée. Tous les patients reçoivent du AG-270 PO une fois par jour selon un schéma d’escalade de dose par groupe de patients. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Étape 2 : étape d’expansion de la dose. Tous les patients reçoivent du AG-270 PO une fois par jour à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus 28 jours après la fin du traitement à l’étude.;

Objectif principal

Déterminer la dose maximale tolérée et les toxicités limitant la dose de AG-270.;

Objectif secondaire

Évaluer la sécurité et la tolérance. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques de AG-270 et le profil de ses métabolites potentiels. Déterminer les paramètres pharmacodynamiques de AG-270 en évaluant les variations des concentrations circulantes de S-adénosylméthionine (SAM) et méthionine. Évaluer l’activité antitumorale. Déterminer les paramètres pharmacodynamiques de AG-270 dans le tissu tumoral en évaluant les variations de l’expression des résidus de diméthylarginine symétrique (SDMA) dans les protéines cibles PRMT5. Déterminer les paramètres pharmacodynamiques de AG-270 dans le tissu tumoral en évaluant les variations de l’expression des marqueurs de progression du cycle cellulaire. Évaluer les caractéristiques génomiques, protéomiques et métaboliques dans le sang ou le tissu tumoral. Évaluer le potentiel d’induction du CYP3A par AG-270 en surveillant les concentrations plasmatiques de cholestérol 4β-OH et de cholestérol.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou lymphome ayant progressé après au moins une ligne de traitement antérieure et pour lequel il n’existe pas de thérapie standard efficace supplémentaire.
• Perte homozygote de CDKN2A ou MTAP confirmée dans le tissu tumoral.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs solides ou les critères de Lugano pour les lymphomes.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 470 msec (formule de Fredericia).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures avant le début du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Antécédent de syndrome de Gilbert.
• Maladie rétinienne dégénérative pouvant augmenter le risque de perte de la vision avec AG-270 ou se confondre avec l’interprétation de modifications rétiniennes au cours du traitement par AG-270 (par ex : glaucome, rétinite pigmentaire, maladie occlusive artérielle de la rétine, maladie rétinienne avec lésions avancées, dégénérescence maculaire liée à l’âge et dégénérescence myopique avec atrophie géographique).
• Insuffisance de la fonction gastrointestinale ou maladie gastrointestinale pouvant altérer l’absorption d’AG-270 de manière significative (par ex : nausées, vomissements ou diarrhée non résolus de grade > 1 d’après les critères NCI-CTCAE).
• Tumeur maligne du système nerveux central primaire (par ex : glioblastome multiforme).
• Maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude (par ex : insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, infarctus du myocarde aigu ou angor, accident vasculaire cérébral, arythmie cardiaque non contrôlée ou antécédent médical d’autre maladie cardiovasculaire cliniquement significative comme une hypertension labile ou un antécédent de mauvaise observance d’un schéma antihypertenseur). Les patients ayant des fibrillations auriculaires dont la fréquence cardiaque est contrôlée sont autorisés.
• Traitement anticancéreux systémique ou radiothérapie antérieur systémique dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude. Les patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration traités par un agoniste de la LHRH pendant cette étude et les patients sous traitement de soutien par bisphosphonate ou dénosumab sont autorisés.
• Radioimmunothérapie (par ex : 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxétan) dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par un anticorps thérapeutique dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou traitement par un anticorps thérapeutique dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude pour les patients ayant un sous-type de lymphome à progression rapide ou agressif.
• Traitement expérimental dans les 2 semaines ou dans une période inférieure à 5 demi-vies du traitement expérimental précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement continu par un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A (les patients traités par des inhibiteurs des cytochromes P450 modérés ou faibles sont autorisés).
• Traitement continu par un inhibiteur puissant du CYP2C8 ou un substrat sensible du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit.
• Traitement continu par un traitement connu pour comporter un risque de torsades de pointes.
• Non-récupération suite à une intervention chirurgicale majeure ou toxicités aigues non résolues suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure avant le début de l’étude. Les patients ayant des toxicités chroniques de grade ≤ 2 résiduelles liées à un traitement antérieur (par ex : neuropathie périphérique, alopécie) sont autorisés.
• Toute condition médicale concomitante sévère et/ou non contrôlée (par ex : maladie pulmonaire ou trouble neurologique cliniquement significatif) ou psychologique pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude.
• Incapacité à rester à jeun sans nourriture ni liquides autres que de l’eau pendant les 2 heures qui précèdent et les 2 heures qui suivent la prise du traitement à l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques et/ou nécessitant un traitement par des corticoïdes ou un anticonvulsivant (les patients ayant terminé un traitement pour des métastases du SNC et n’ayant pas besoin d’un traitement continu par corticoïdes ou anticonvulsivants sont autorisés).

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov