Étude CL-0301 : étude de phase 3 randomisée évaluant l'efficacité, la sécurité et la tolérance du zolbetuximab associé à une chimiothérapie de type mFOLFOX6 par rapport à un placebo associé à une chim...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3635

Étude CL-0301 : étude de phase 3 randomisée évaluant l'efficacité, la sécurité et la tolérance du zolbetuximab associé à une chimiothérapie de type mFOLFOX6 par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie de type mFOLFOX6 dans le traitement du cancer de l'estomac et du cancer de la jonction gastro-oesophagienne.

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Le cancer de l’estomac est une pathologie fréquente, quatrième place en termes d’incidence des cancers avec une augmentation des cancers de la jonction oesogastrique. Son prognostique reste médiocre. L’adénocarcinome représente jusqu’à 95 % de tous les cancers de l’estomac. Il prend naissance dans les cellules de l’estomac qui fait partie de l’appareil digestif. Le mot « maligne » signifie que la tumeur est cancéreuse et qu’elle peut se propager (métastases) à d’autres parties du corps. Ces types de cancers possèdent un ensemble unique de protéines appelées Claudine 18.2. La Claudine 18.2, est une protéine de la jonction serrée, exprimée particulièrement dans les cancers gastriques, métastasiques. Pour les formes localement avancées, la chimiothérapie avant et après la chirurgie est le traitement de référence. La chimiothérapie seule peut contribuer à ralentir le développement de la maladie, à soulager les symptômes et à améliorer la qualité de vie. Elle est le traitement de référence pour les cancers métastatiques. Une thérapeutique ciblée, ou thérapie ciblée, est un médicament anticancéreux qui cible un récepteur ou un mécanisme précis de la tumeur, et a moins d'effets secondaires qu'une chimiothérapie. Le zolbetuximab est un anticorps monoclonal qui se lie à la protéine claudine-18.2 et inhibe la prolifération cellulaire, induisant ainsi la mort des cellules cancéreuses. Le mFOLFOX6 est une option thérapeutique courante qui comprend une combinaison de trois chimiothérapies connues sous le nom d'Oxaliplatine, de Leucovorine et de Fluorouracile. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérance du zolbetuximab associé à une chimiothérapie de type mFOLFOX6 par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie de type mFOLFOX6 dans le traitement du cancer de l'estomac et du cancer de la jonction gastro-oesophagienne. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du zolbetuximab toutes les 3 semaines, associé à une chimiothérapie dite mFOLFOX6 (acide folinique, 5-fluorouracile, oxaliplatine) toutes les 2 semaines pendant 42 jours. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront un placebo toutes les 3 semaines, associé à une chimiothérapie dite mFOLFOX6 (acide folinique, 5-fluorouracile, oxaliplatine) toutes les 2 semaines pendant 42 jours. Le traitement sera répété jusqu’à 4 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 3 ans après le début de l’étude.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du zolbetuximab IV à J1 d’une cure de 21 jour, associé à du mFOLFOX6 IV à J1, J15 et J29 d’une cure de 42 jours. Le traitement est répété jusqu’à 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent un placebo IV à J1 d’une cure de 21 jours associé à du mFOLFOX6 IV à J1, J15 et J29 d’une cure de 42 jours. Le traitement est répété jusqu’à 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 3 ans après l’inclusion.;


Primary objective

Évaluer la survie sans progression.;


Secondary objective

Évaluer la survie globale. Évaluer le taux de réponse objective. Évaluer la durée de réponse. Évaluer les évènements indésirables Évaluer le nombre de participants avec des valeurs de laboratoire anormales et/ou évènements indésirables. Évaluer le nombre de participants présentant des signaux vitaux anormaux et/ou évènements indésirables. Évaluer le nombre de participants avec des valeurs du statut de performance ECOG anormales et/ou évènements indésirables. Évaluer la qualité de vie liée à la santé d’après le score du questionnaire QLQ-C30 de la EORTC et le traitement du cancer (EORTC-QLQ-C30). Évaluer la qualité de vie liée à la santé d’après le score du questionnaire QLQ-OG25. Évaluer la qualité de vie liée à la santé d’après le score du questionnaire GP. Évaluer la qualité de vie liée à la santé d’après le score du questionnaire EQ-5D-5L. Évaluer la pharmacocinétique du zolbetuximab. Évaluer le nombre de participants positifs aux anticorps anti-drogue.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Histologie confirmée d'adénocarcinome gastrique ou de de la jonction gastro-oesophagienne.
  • Maladie métastatique ou non résécable à un stade avancé localement dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Expression du CLDN18.2 dans ≥ 75% des cellules tumorales.
  • Tumeur HER2-négative.
  • Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1 dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l’étude.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et PTT
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, albumine ≤ 2,5 g/dL et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS dans le cas de métastase hépatique).
  • Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 470 msec (facteur de correction de Fredericia).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Métastases du système nerveux central et / ou méningite carcinomateuse.
  • Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.
  • Sténose du défilé gastrique ou vomissements persistants / récurrents.
  • Saignement gastrique récent ou patients symptomatiques présentant des ulcères gastriques avérés.
  • Neuropathie sensorielle périphérique> Grade 1 sauf si l'absence de réflexes tendineux profonds est l'unique anomalie neurologique.
  • Autre tumeur maligne.
  • Traitement antérieure par chimiothérapie systémique et radiothérapie pour un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne non résécable ou métastatique à un stade avancé.
  • Traitement systémique antérieure pour une maladie auto-immune active au dans les 2 ans précédant l’inclusion du patient.
  • Signes d'infarctus transmural.
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 3 (NYHA), infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’étude ou avec une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative.
  • Traitement immunosuppresseur systémique, y compris corticostéroïdes systémiques dans les 14 jours.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant le début du traitement à l’étude.
  • Allergique grave antérieure ou une intolérance à des ingrédients connus du zolbetuximab ou d’autres anticorps monoclonaux, y compris des anticorps humanisés ou chimériques.
  • Hypersensibilité au traitement de l’étude ou à tout excipient des produits expérimentaux.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.