Extrait

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Le traitement du cancer colorectal métastatique se fait souvent par une thérapie ciblée seule ou associée à une chimiothérapie. Certaines cellules cancéreuses se « cachent » du système immunitaire de l’organisme en prenant le contrôle de ce que l’on appelle la voie PD-1. Cette voie PD-1 est une voie que les cellules saines utilisent pour indiquer au système immunitaire de ne pas les attaquer. L’atézolizumab est fabriqué pour s’attacher à la protéine PD-1 et bloquer cette voie, autorisant le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Le régorafénib et le bévacizumab bloquent la fabrication de nouveaux vaisseaux par les tumeurs. Ils participent ainsi à la résorption et l’élimination des tissus cancéreux en les privant d’apport nutritif et d’oxygénation. L’isatuximab se fixe sur un récepteur à la surface des cellules cancéreuses en déclenchant leur mécanisme d’auto-élimination. L’imprime PGG® est un activateur des cellules immunitaires qui participeront à l’élimination des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de plusieurs associations d’immunothérapies chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique. L’étude comprendra 2 étapes. Lors de la première étape, les patients seront répartis aléatoirement en 3 groupes. Les patients du premier groupe recevront du régorafénib tous les jours pendant 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance. Les patients du deuxième groupe recevront de l’atézolizumab et du bévacizumab au premier jour de chaque cure et de l’imprime PGG® 1 fois par semaines pendant 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance. Les patients du troisième groupe recevront, lors de la première cure de traitement, de l’atézolizumab le premier jour et de l’isatuximab une fois par semaine pendant 3 semaines. Puis, à partir de la deuxième cure de traitement, les patients recevront l’atézolizumab et l’isatuximab une fois toutes les 4 semaines. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance. Lors de la deuxième étape, les patients ayant participé à la première étape sans bénéfice sur l’évolution de leur maladie recevront de l’atézolizumab une fois par semaine pendant 2 semaines, puis du cobimétinib tous les jours pendant 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance. Les patients seront suivis tous les 3 mois après la fin du traitement de l’étude pendant une durée maximale de 5 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : Étape 1 : les patients sont randomisés en 3 bras. - Bras A (témoin) : les patients reçoivent du régorafénib PO une fois par jour de J1 à J21. Le traitement est répété à chaque cure de 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B (expérimental) : les patients reçoivent de l’atézolizumab et du bévacizumab en IV à J1 ainsi que de l’imprime PGG® en IV à J1, J8 et J15. Le traitement est répété à chaque cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras C (expérimental) : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1 et de l’isatuximab en IV à J1, J8 et J15 pendant la première cure, puis ils reçoivent de l’atézolizumab et de l’isatuximab en IV à J1 à partir de la deuxième cure. Le traitement est répété à chaque cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Étape 2 : les patients présentant une progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 (bras témoin), une perte de bénéfice clinique (bras expérimentaux) ou une toxicité inacceptable, reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1 et J15 puis du cobimétinib PO 1 fois par jour de J1 à J21. Le traitement est répété à chaque cure de 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis tous les 3 mois après la fin du traitement de l’étude pendant une durée maximale de 5 ans.;

Objectif principal

Évaluation de l’efficacité et la sécurité de plusieurs immunothérapies (atézolizumab, bévacizumab, cobimétinib, régorafénib, Imprime PGG® et isatuximab) en traitement combiné.;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité secondaire. Évaluer le délai d’apparition des évènements indésirables. Déterminer la proportion de patients présentant une maladie stable pendant une durée ≥ 12 semaines, une réponse complète ou une réponse partielle. Évaluer la sécurité des immunothérapies au cours de l’étape 1 et de l’étape 2. Évaluer la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la survie globale. Évaluer la durée de la réponse. Évaluer le taux de contrôle de la maladie. Déterminer le profil pharmacocinétique des traitements administrés au cours de l’étape 1 et de l’étape 2. Évaluer les biomarqueurs et l’immunogénicité des traitements au cours de l’étape 1 et de l’étape 2. Évaluer la réponse immunitaire aux médicaments administrés dans le cadre d’immunothérapies en traitement combiné au cours de l’étape 1 et de l’étape 2.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, globules blancs ≥ 2,5 x 109/L, lymphocytes 0,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de la coagulation : temps de céphaline activée (TCA) ou international normalized ratio (INR) ≤ 1,5 × LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques ou osseuses), albumine sérique ≥ 2,5 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, protéinurie
• Fonction ionique : calcium ionisé ≤ 1,5 mmol/L, calcium ≤ 12 mg/dL, calcium sérique corrigé ≤ LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
• Consentement éclairé signé.
• ETAPE 1 :
• Maladie en progression après deux lignes de traitements distinctes.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Échantillon tumoral représentatif disponible et approprié pour la détermination par le laboratoire centralisé du statut PD-L1 et/ou du statut des biomarqueurs supplémentaires.
• ETAPE 2 :
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Échantillon tumoral disponible prélevé par biopsie à l’arrêt du traitement de l’étape 1.
• Capacité à commencer le traitement de l’étape 2 dans les 3 mois suivant la survenue d’une toxicité inacceptable ou progression de la maladie lors de l’étape 1 selon les critères RECIST 1.1.

Critère de non inclusion

• Métastases symptomatiques, non traitées ou à progression active dans le système nerveux central (SNC). Les patients sans antécédents d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie de la moelle épinière ayant des métastases du SNC mesurables selon les critères RECIST v1.1, limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle sont autorisés s’ils ne présentent pas de signes de progression intermédiaire et s’ils n’ont pas reçu de traitement par radiothérapie stéréotaxique et ne nécessitent pas de corticoïdes pour le traitement d’une atteinte du système nerveux central.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie médicamenteuse, ou de pneumopathie idiopathique, ou signe de pneumopathie active sur le scanner thoracique effectué lors de la sélection.
• Autre maladie, dysfonctionnement métabolique ou résultat d’examen clinique ou d’analyses biologiques constituant une contre-indication à l’utilisation d’un traitement expérimental, pouvant interférer avec l’interprétation des résultats ou pouvant faire courir au patient un risque élevé de complications liées au traitement.
• Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés nécessitant des procédures de drainage récurrentes (l’utilisation d’une sonde à demeure comme par exemple la sonde PleurX® est autorisée).
• Antécédents de maladie leptoméningée.
• Maladie auto-immune ou immunodéficience active ou antérieure.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou tuberculose active.
• Tuberculose active.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique.
• Douleur incontrôlable liée à la tumeur.
• Hémorragie ou saignement de grade ≥ 3 dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Autres tumeurs malignes dans les 2 ans précédant la sélection, les patients ayant des tumeurs malignes associées à un risque négligeable de métastase sont autorisés (ex : carcinome du col de l’utérus in situ traité de manière adéquate, cancer de la peau autre qu’un mélanome, cancer de la prostate localisé, carcinome canalaire in situ ou cancer de l’utérus de stade I).
• Maladie cardiovasculaire significative dans les 3 mois précédant le début du traitement de l’étude, angor instable ou angor nouvellement déclaré dans les 3 mois précédant le début du traitement de l’étude, infarctus du myocarde récent dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, arythmie instable.
• Traitement par agents immunostimulateurs systémiques dans les 4 semaines ou les 5 demi-vies du médicament avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou pendant l’étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude, pendant le traitement par atézolizumab ou au cours des 5 mois suivant la dernière administration d’atézolizumab.
• Antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou intraveineuse au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement antiviral en cours contre le VHB.
• Intervention chirurgicale majeure non diagnostique au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude, ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure pendant l’étude.
• Antécédents d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées à un traitement anticancéreux antérieur (les patients ayant une alopécie quel que soit son grade ou une neuropathie périphérique de grade ≤ 2 sont autorisés).
• Antécédents de réactions allergiques sévères à des anticorps chimériques ou humanisés, ou à des protéines de fusion ou hypersensibilité ou allergie connue à l’un des médicaments de l’étude ou à leurs excipients.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• ETAPE 1 :
• Mutation de l’oncogène BRAF.
• Tumeur caractérisée par une instabilité élevée des microsatellites.
• Plaie majeure ne cicatrisant pas ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Mycose active nécessitant un traitement systémique.
• Traitement antérieur par l’un des traitements de l’étude spécifiés dans le protocole à l’exception du bévacizumab.
• Traitement antérieur visant à bloquer la costimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle immunitaire, par exemple les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1.
• Biothérapie (par exemple, bévacizumab) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude, ou autre traitement systémique contre le cancer colorectal dans les 2 semaines ou 5 demi-vies du médicament, l’échéance la plus courte prévalant, avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement expérimental au cours des 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• ETAPE 1, BRAS B :
• Tumeur envahissant ou recouvrant des vaisseaux sanguins majeurs.
• Circulation d’air dans le ventre ne s’expliquant pas par une paracentèse ou une procédure chirurgicale récente.
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d’abcès intra-abdominal ou d’hémorragie gastro-intestinale active dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, signe clinique ou symptômes d’obstruction gastro-intestinale, nécessité d’hydratation parentérale, de nutrition parentérale, ou d’alimentation par sonde de routine.
• Hypertension mal contrôlée (définie par une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), antécédents d’épisodes d’hypertension ou d’encéphalopathie hypertensive, maladie vasculaire significative dans les 6 mois précédant le début du traitement, antécédent de thromboembolisme veineux de grade 4, antécédents d’hémoptysie de grade ≥ 2 dans le mois qui précède l’inclusion, diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie importante et tumeur envahissant ou recouvrant des vaisseaux sanguins majeurs.
• Biopsie au trocart ou autre procédure chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant la première administration de bévacizumab (la mise en place d’un dispositif d’accès vasculaire est autorisée).
• Hypersensibilité connue à la levure de boulangerie.
• Intolérance connue à l’un des médicaments et leurs équivalents requis dans le cadre de la prémédication associée à l’imprime PGG®.
• ETAPE 1, BRAS C :
• Traitement antérieur par anticorps anti-CD38.
• Intolérance connue à l’un des médicaments et leurs équivalents requis dans le cadre de la prémédication associée à l’isatuximab.
• ETAPE 2 :
• Facteurs de risques connus de toxicité oculaire (ex : antécédents de rétinopathie séreuse, antécédents d’occlusion veineuse rétinienne, signe de rétinopathie séreuse ou d’occlusion veineuse rétinienne lors de l’entrée du patient dans l’étude).
• Fraction d’éjection du ventricule gauche > LNI de l’hôpital ou
• Traitement antérieur par inhibiteurs MAPK tel que le cobimétinib.
• Incapacité à tolérer l’atézolizumab au cours de l’étape 1.
• Incapacité à avaler des médicaments ou problème de malabsorption qui affecterait l’absorption des médicaments administrés par voie orale.
• Incapacité à commencer le traitement de l’étape 2 dans les 3 mois suivant la survenue d’une toxicité inacceptable ou progression de la maladie lors de l’étape 1 selon les critères RECIST v1.1.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov