Extrait

Le cancer de l'endomètre est la 4e cause de cancer chez la femme en France ; on estime à 7 275 le nombre de nouveaux cas en 2012. Après le cancer du sein, c'est le plus fréquent des cancers gynécologiques. Un cancer se développe à partir d'une cellule de l'endomètre initialement normale qui se transforme, puis se multiplie de façon anarchique jusqu'à former une tumeur. Le lenvatinib agit en bloquant l’action d’une protéine produite en quantité anormalement élevée dans les cellules tumorales qui joue un rôle dans la communication, le développement, la division et la croissance des cellules. Le pembrolizumab est un médicament agissant sur le système immunitaire pour le rendre apte à attaquer les cellules cancéreuses qui a montré une activité anticancéreuse clinique sur un large éventail de tumeurs. La doxorubicine a des propriétés anticancéreuses en bloquant la synthèse de l’ADN de la tumeur et le paclitaxel agit en ralentissant ou en bloquant la croissance des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité du lenvatinib associé à du pembrolizumab par rapport à un traitement standard déterminé par l’investigateur chez des patientes ayant un cancer de l’endomètre avancé. Les patientes seront réparties de façon aléatoire en 2 groupes : Les patientes du premier groupe recevront du lenvatinib une fois par jour associé à du pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patientes du deuxième groupe recevront un traitement standard au choix du médecin investigateur entre de la doxorubicine toutes les 3 semaines ou du paclitaxel une fois par semaine pendant 3 semaines pour une cure de 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patientes seront revues 30 jours après la fin du traitement à l’étude puis toutes les 8 semaines et seront suivies par téléphone toutes les 12 semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 2 bras : - Bras A : les patientes reçoivent du lenvatinib PO une fois par jour en association avec du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Bras B : les patientes reçoivent un traitement standard au choix du médecin investigateur entre de la doxorubicine en IV toutes les 3 semaines ou du paclitaxel en IV une fois par semaine pendant 3 semaines pour une cure de 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patientes sont revues 30 jours après la fin du traitement à l’étude puis toutes les 8 semaines et sont suivies par téléphone toutes les 12 semaines.;

Objectif principal

Évaluer la survie sans progression du lenvatinib associé au pembrolizumab par rapport au traitement standard. Évaluer la survie globale du lenvatinib associé au pembrolizumab par rapport au traitement standard.;

Objectif secondaire

Comparer le taux de réponse objective. Évaluer l’impact du traitement sur la qualité de vie liée à la santé via le questionnaire QLQ-C30. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du lenvatinib associé au pembrolizumab par rapport au traitement standard. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du lenvatinib lorsqu’il est administré en association avec le pembrolizumab. Évaluer la relation exposition/réponse entre l’exposition au lenvatinib et l’efficacité/la sécurité, si possible, en utilisant une approche basée sur un modèle mécaniste.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome de l’endomètre avancé, récurrent ou métastatique confirmé histologiquement.
• Preuve radiographique de progression de la maladie après un schéma chimiothérapeutique à base de platine systémique antérieur administré pour une maladie non résécable récurrente, métastatique ou primaire. Les patientes dont la maladie progresse moins de 1 an après une chimiothérapie à base de platine adjuvante ou néoadjuvante antérieure sont autorisées et les patientes dont la maladie progresse à partir d’un an après avoir terminé une chimiothérapie à base de platine adjuvante ou néoadjuvante antérieure doivent recevoir un traitement systémique cytotoxique supplémentaire avant l’inclusion dans l’étude.
• Échantillon de biopsie tumorale archivé ou nouvellement prélevé disponible pour la détermination du statut MMR.
• Au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères RECIST v1.1 et confirmée par BICR (par ex : lésion non nodale dont le plus grand diamètre mesure ≥ 1 cm, lésion du ganglion lymphatique dont l’axe court mesure ≥ 1,5 cm, lésion adaptée à des mesures répétées par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ou lésions qui ont subi une radiothérapie externe ou un traitement locorégional montrant des signes radiographiques de croissance ultérieure).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 120 jours après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases du système nerveux central. Les patientes ayant des métastases du SNC traitées localement (par ex : par radiothérapie du cerveau entier, chirurgie ou radiochirurgie) et ayant cessé d’utiliser des corticoïdes dans cette indication pendant au moins 4 semaines avant de commencer le traitement à l’étude et les patientes ayant des symptômes de métastases cérébrales stables depuis au moins 4 semaines avant le début du traitement à l’étude sont autorisées.
• Signe radiologique d’invasion ou d’infiltration de vaisseaux sanguins majeurs (le degré d’invasion ou d’infiltration tumorale de vaisseaux sanguins majeurs doit être pris en compte en raison du risque potentiel d’hémorragie grave associée au rétrécissement ou à la nécrose de la tumeur suite au traitement par lenvatinib).
• Patiente ayant une hémoptysie cliniquement significative ou ayant eu un saignement de la tumeur au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Carcinosarcome (tumeur mixte maligne de Müller), léiomyosarcome endométrial ou sarcomes du stroma endométrial.
• Malabsorption gastrointestinale, anastomose gastrointestinale ou toute autre affection susceptible d’affecter l’absorption du lenvatinib.
• Infection active.
• Antécédents de pneumopathie inflammatoire non infectieuse ayant nécessité un traitement par des stéroïdes ou pneumopathie inflammatoire actuelle.
• Déficit immunitaire chronique.
• Maladie auto‐immune active ayant nécessité un traitement systémique par des agents modificateurs de la maladie, des corticoïdes ou des immunosuppresseurs au cours des 2 dernières années. Les patientes ayant un psoriasis ou sous traitement de substitution (par ex : thyroxine, insuline ou traitement de substitution par corticoïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) sont autorisées.
• Tumeur maligne active au cours des 24 derniers mois. Les patientes ayant un cancer de l’endomètre, un carcinome in situ définitivement traités (par ex : du sein, du col de l’utérus ou de la vessie) ou un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont autorisées.
• Insuffisance cardiovasculaire significative dans les 12 mois précédant le début du traitement à l’étude (par ex : antécédents d’insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2), angine instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.
• Traitement systémique par stéroïdes (avec des doses > 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Plus de 1 traitement anticancéreux systémique antérieur (autre qu’adjuvant ou néoadjuvant) pour un cancer de l’endomètre avancé, récurrent ou métastatique.
• Traitement anticancéreux dans les 28 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la période la plus courte).
• Traitement antérieur ciblant l’angiogenèse dirigée contre le VEGF ou par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Traitement antérieur par un agent dirigé contre un récepteur stimulateur ou co‐inhibiteur des lymphocytes T (par ex : CTLA‐4, OX 40, CD137) ou tout autre agent anti‐PD‐1, anti‐PD‐L1 ou anti‐PD‐L2, et obligation d’arrêt de ce traitement en raison d’un événement indésirable lié à l’immunité de grade ≥ 3.
• Traitement antérieur par radiothérapie dans les 21 jours précédant le début du traitement à l’étude. Les patientes ayant reçu une radiothérapie palliative dirigée sur les lésions osseuses terminée 2 semaines avant le début du traitement à l’étude sont autorisées.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude (par ex : les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle/le zona, la fièvre jaune, la rage, le bacille de Calmette et Guérin (BCG), les vaccins antigrippaux par voie intranasale et le vaccin contre la typhoïde). Les vaccins contre la grippe saisonnière injectables sont autorisés.
• Toxicités ou complications non résolues liées à une intervention chirurgicale majeure antérieure avant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées à un traitement anticancéreux antérieur (les patientes ayant de l’alopécie ou une neuropathie périphérique de grade ≤ 2 sont autorisées).
• Intolérance connue au traitement à l’étude ou à l’un des excipients.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou d’antécédent d’abus de substances pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude, avec la participation de la patiente à l’étude ou empêcher la patiente de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov