Extrait

Le cancer du sein est le type de cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme. Environ 75% des patientes ménopausées ayant un cancer du sein sont positives pour le récepteur hormonal, qui est un facteur pronostique du cancer du sein et prédictif de la réponse à l’hormonothérapie. Malgré l’efficacité de l’hormonothérapie, des nombreuses tumeurs positives pour le récepteur hormonal présentent une résistance à cette thérapie. Un tiers des patientes ayant un cancer du sein primaire positive pour le récepteur hormonal et normal pour Her2 présentent un haut risque de récidive après avoir été traités par une chimiothérapie néoadjuvante standard ; par conséquent, il y a une nécessité de trouver des alternatives de traitement plus efficaces. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité de la combinaison du durvalumab et de l’hormonothérapie comme traitement néoadjuvant chez des patientes ayant un cancer du sein invasif RO+/Her2- qui présentent une infiltration de cellules T CD8+ après 4 à 6 semaines de traitement immuno-attractant. Dans la première partie de l’étude, les patientes recevront un traitement d’attraction des lymphocytes T par une injection unique de trémélimumab par voie intraveineuse (IV) en association avec l’exémestane par voie orale (PO) tous les jours pendant 4 à 6 semaines. Dans la deuxième partie de l’étude, les patientes ayant une infiltration de lymphocytes T CD8+ recevront du durvalumab en IV toutes les 4 semaines en association à l’exémestane PO tous les jours pendant 6 mois. Après le traitement, les patients pourront avoir une chirurgie selon les pratiques courantes. Les patientes seront suivies pendant 1 an après la chirurgie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non-randomisée et multicentrique. Dans la première partie de l’étude, les patientes reçoivent un traitement d’attraction des lymphocytes T par une injection unique de trémélimumab en IV en association avec l’exémestane PO tous les jours pendant 4 à 6 semaines. Dans la deuxième partie de l’étude, les patientes ayant une infiltration de lymphocytes T CD8+ reçoivent du durvalumab en IV toutes les 4 semaines en association à l’exémestane PO tous les jours pendant 6 mois. Après le traitement, les patientes peuvent avoir une chirurgie selon les pratiques courantes. Les patientes sont suivies pendant 1 an après la chirurgie.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité du durvalumab combiné avec l’exémestane sur la réponse pathologique à la chirurgie chez des patientes avec des lymphocytes T CD8+ au sein de la tumeur après une phase d’exposition aux traitements d’attraction des lymphocytes T.;

Objectif secondaire

Évaluer la capacité de différentes approches d’attraction des lymphocytes T pour augmenter les lymphocytes T CD8+ sur le site tumoral et de déterminer le meilleur « immuno-attractant ». Évaluer l’efficacité de la thérapie combinée du durvalumab et de l’exémestane pendant 6 mois. Évaluer si le durvalumab accroit les lymphocytes intratumoraux. Évaluer la toxicité de chacun des traitements (partie 1 et 2). Évaluer la valeur prédictive de la charge mutationnelle et l’expression de PD-L1 sur l’efficacité de la combinaison durvalumab et hormonothérapie. Identifier les biomarqueurs prédictifs mesurés par les données de mutation, d’expression et de nombre de copies pour l’efficacité de la combinaison durvalumab et hormonothérapie. Explorer la réponse complète pathologique après 6 mois de durvalumab et d’exémestane en fonction du traitement d’attraction lymphocytaire. Évaluer les lymphocytes CD8+ dans la pièce opératoire des patientes sans réponse complète pathologique. Corréler l’intensité d’infiltrat immun avec la proportion de cellules tumorales exprimant PD-L1.

Critère d'inclusion

• Femme ménopausée d’âge ≥ 18 ans : d’âge > 60 ans ou ovariectomie bilatérale ou d’âge ≤ 60 ans avec un utérus et présentant une aménorrhée de plus de 12 mois et taux de FSH et oestradiol dans les normes d’une femme ménopausée ou d’âge ≤ 60 ans sans utérus et taux de FSH et oestradiol dans les normes d’une femme ménopausée.
• Cancer du sein invasif confirmé histologiquement, éligible à un traitement néoadjuvant endocrinien suite à la réunion de concertation multidisciplinaire.
• cT2-T4, tout N, cT2 sont éligibles uniquement si la taille clinique de la tumeur est > 3 cm.
• Non métastatique, M0 (stade clinique).
• Tumeur luminale A, récepteurs des oestrogènes positifs (RO+) définie par immunohistochimie selon les critères suivants (évaluation locale) : grade I ou II et RO+ (≥ 60%) et Ki67
• Her2 négatif par immunohistochimie (score 0 ou 1+) et/ou FISH/CISH négatif évalué localement.
• Infiltration de lymphocytes T CD8+ définie comme > 10% de cellules colorées avec un anticorps monoclonal anti-CD8 par immunohistochimie à la biopsie des 3 semaines (partie 2).
• Disponibilité d’échantillons tumoraux de la biopsie de diagnostic.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale adéquate (formule CKD-EPI).
• Capacité de se conformer aux contraintes du protocole.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Cancer inflammatoire du sein.
• Troubles inflammatoires ou auto-immuns antérieurs documentés ou actif (incluant des maladies inflammatoires intestinales (ex. colites ou maladie de Crohn), diverticulite à l’exception de la diverticulose, maladie coeliaque ou autres maladies chroniques gastrointestinales graves associées à la diarrhée), lupus érythémateux systémique, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc. dans les 3 années avant le début du traitement, à l’exception d’un vitiligo ou une alopécie ou une hypothyroïdie (ex. après un syndrome de Hashimoto) stable avec un traitement hormonal substitutif ou psoriasis ne nécessitant pas un traitement systémique.
• Antécédent d’immunodéficience primaire active.
• Antécédent connu de tuberculose active.
• Infection active.
• Antécédent de cancer invasif (sauf un épithéliome basocellulaire ou un épithéliome squameux cutané ou un épithéliome in situ du col utérin traité de façon adéquate) dans les 5 ans précédents.
• Toute condition qui pourrait interférer dans l’évaluation du médicament à l’étude ou interprétation de la sécurité des patients ou des résultats de l’étude, comprenant les infections actives ou en cours, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine pectorale instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, ou maladie psychiatrique / problème social qui pourrait limiter le respect des requis de l’étude, augmenter de façon substantielle le risque d’apparition d’événements indésirables dus aux médicaments expérimentaux ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.
• Intervalle QT corrigé (formule de Fridericia) ≥ 470 msec.
• Traitement antérieur avec un médicament à médiation immunitaire, mais non limité à des anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, excluant les vaccins anticancéreux.
• Chimiothérapie concomitante, médicament expérimental ou traitement biologique pour le traitement du cancer.
• Traitement antérieur par radiothérapie de plus de 30% de la moelle osseuse.
• Traitement antérieur ou en cours avec un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, à l’exception des stéroïdes topiques, inhalés ou par voie intranasale ou des injections locales de stéroïdes (ex. injection intra-articulaire), des corticostéroïdes systémiques à une dose physiologique n’excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou des stéroïdes comme prémédication à des réactions d’hypersensibilité (ex. prémédication dans le cadre d’un scanner).
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Allergie connue ou hypersensibilité au médicament expérimental ou tout excipient de l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Antécédent de transplantation d’un organe allogénique.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.