Extrait

Les cancers du foie constituent 1 % des cas de cancer chez les enfants. Ils peuvent être de plusieurs types et avoir plusieurs origines. Leur fréquence augmente chez les enfants nés prématurés. L’efficacité de certaines techniques de chimiothérapie utilisées dans cette étude a été démontrée dans les années 1990 et au début des années 2000. Néanmoins, le suivi des patients avait montré que malgré leurs bénéfices dans le traitement du cancer hépatique, ces traitements avaient des impacts négatifs sur les autres organes sains qui restent non négligeables. L’objectif de cette étude est d’évaluer et de comparer l’efficacité de différents traitements chez des patients ayant un hépatoblastome à bas risque, à risque intermédiaire ou à haut risque ou un carcinome hépatocellulaire résécable ou non. Les patients seront répartis en 6 groupes selon leur pathologie (hépatoblastome ou carcinome hépatocellulaire) et leur niveau de risque. Pour les patients du groupe A (patients ayant un hépatoblastome à très bas risque), une chirurgie résectrice sera effectuée puis les patients seront répartis en 2 sous-groupes selon le statut tissulaire de leur pathologie : Les patients du 1er sous-groupe seront suivis sans être traités. Les patients du 2ème sous-groupe recevront du cisplatine toutes les 3 semaines jusqu’à 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe B (patients ayant un hépatoblastome à bas risque) recevront 2 cures de cisplatine espacées de 2 semaines puis ils seront répartis en différents sous-groupes selon que la tumeur est réséquée ou non : 1 - Les patients ayant une tumeur réséquée seront répartis de façon aléatoire en 2 sous-groupes : Les patients du 1er sous-groupe recevront du cisplatine toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème sous-groupe recevront du cisplatine toutes les 2 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. 2 - Tous les patients ayant une tumeur non réséquée recevront du cisplatine toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Le statut de la tumeur des patients sera réévalué après ces 2 cures : les patients dont le cancer reste non résécable seront traités selon les recommandations locales et les patients dont le statut chirurgical évolue vers le statut de cancer résécable recevront 2 cures supplémentaires de cisplatine espacées de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe C (patients ayant un hépatoblastome de risque intermédiaire) seront répartis de façon aléatoire en 3 sous-groupes : 1 - Les patients du sous-groupe C1 recevront une chimiothérapie avec du cisplatine le premier jour, du carboplatine le quinzième jour et de la doxorubicine les quinzième et seizième jours. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines pendant 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Une ablation chirurgicale de la tumeur sera également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion. 2 - Les patients du sous-groupe C2 recevront une chimiothérapie avec du cisplatine et de la doxorubicine le premier jour, du 5-fluorouracile, de la doxorubicine et de la vincristine le deuxième jour puis de la vincristine 1 semaine et 2 semaines plus tard. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Une ablation chirurgicale de la tumeur sera également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion. 3 - Les patients du sous-groupe C3 recevront une chimiothérapie avec du cisplatine toutes les 2 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Une ablation chirurgicale de la tumeur sera également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion. Les patients du groupe D (patients ayant un hépatoblastome de haut risque) recevront du cisplatine toutes les semaines pendant 3 semaines, et répété toutes les 4 semaines pendant 10 semaines puis une chirurgie sera réalisée et les patients seront répartis en fonction de l’évolution des métastases pulmonaires après la chimiothérapie et l’intervention chirurgicale : 1 - Les patients n’ayant plus de métastases pulmonaires recevront du carboplatine toutes les 3 semaines en association avec de la doxorubicine pendant 2 jours toutes les 3 semaines pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. 2 - Les patients dont les métastases pulmonaires persistent seront répartis de façon aléatoire en 2 sous-groupes : Les patients du 1er sous-groupe recevront du carboplatine associé à de la doxorubicine pendant 2 jours lors de la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et du carboplatine pendant 2 jours associé à de l’étoposide pendant 2 jours pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème sous-groupe recevront du carboplatine associé à de la doxorubicine pendant 2 jours lors de la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et de la vincristine une fois par semaine pendant 2 semaines associée à de l’irinotécan pendant 5 jours pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe E (patients ayant un carcinome hépatocellulaire) seront traités chirurgicalement pour ablation des tissus cancéreux puis seront répartis en 2 sous-groupes en fonction du type de tumeur : 1 - Les patients du sous-groupe E1 ayant un carcinome hépatocellulaire secondaire seront suivis et ne recevront aucun traitement. 2 - Les patients du sous-groupe E2 ayant un carcinome hépatocellulaire de novo, c’est-à-dire qui est apparu directement, recevront une chimiothérapie avec du cisplatine associé à de la doxorubicine pendant 2 jours toutes les 3 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe F pourront avoir une greffe et seront répartis de façon aléatoire en 2 sous-groupes : 1 - Les patients du sous-groupe F1 recevront une chimiothérapie avec du cisplatine et de la doxorubicine pendant 2 jours associés à du sorafénib 2 fois par jour à partir du troisième jour de chaque cure. Le traitement sera répété pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de d’intolérance au traitement. 2 - Les patients du sous-groupe F2 recevront une chimiothérapie avec du cisplatine et de la doxorubicine pendant 2 jours toutes les 2 semaines associés à du sorafénib 2 fois par jour à partir du troisième jour de chaque cure pendant les première et troisième cures de 2 semaines et une chimiothérapie avec de la gemcitabine et de l’oxaliplatine toutes les 2 semaines associés à du sorafénib 2 fois par jour à partir du deuxième jour pendant la deuxième et quatrième cure de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Tous les patients seront revus tous les 3 mois pendant un minimum de 2 ans pour une évaluation tumorale puis seront suivis jusqu’à progression de la maladie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en 6 groupes selon leur pathologie (hépatoblastome ou carcinome hépatocellulaire) et leur niveau de risque. Groupe A (hépatoblastome à très bas risque) : une chirurgie résectrice est effectuée puis les patients sont répartis en 2 cohortes selon le statut histologique de leur pathologie. 1 - Cohorte A1 : les patients sont suivis sans être traités. 2 - Cohorte A2 : les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, répété toutes les 3 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Groupe B (hépatoblastome à bas risque) : tous les patients reçoivent 2 cures de cisplatine en IV espacées de 2 semaines puis ils sont répartis en 2 cohortes selon leur statut chirurgical. 1 - Cohorte B1 : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras B1a : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B1b : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 - Cohorte B2 : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Le statut chirurgical des patients est à nouveau évalué après ces 2 cures : les patients dont le cancer reste non résécable sont traités selon les recommandations locales et les patients dont le statut chirurgical évolue vers résécable reçoivent 2 cures supplémentaires de cisplatine en IV espacées de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Groupe C (hépatoblastome de risque intermédiaire) : les patients sont randomisés en 3 cohortes. 1 - Cohorte C1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type SIOPEL-3HR avec du cisplatine en IV à J1, du carboplatine en IV à J15 et de la doxorubicine en IV à J15 et J16. Le traitement est répété toutes les 4 semaines pendant 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion. 1 - Cohorte C2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type C5VD avec du cisplatine en IV à J1, du 5-fluorouracine en IV à J2, de la doxorubicine en IV à J1 et J2 et de la vincristine en IV à J2, J9 et J16. Le traitement est répété toutes les 3 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion. 3 - Cohorte C3 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type CDDP-M avec du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion. Groupe D (hépatoblastome de haut risque) : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, J8 et J15, J29, J36, J43, J57 et J64 et de la doxorubicine en IV à J8, J9, J36, J37, J64 et J65 puis une chirurgie est réalisée et les patients sont répartis en 2 cohortes en fonction de l’évolution des métastases pulmonaires après la chimiothérapie et l’intervention chirurgicale. 1 - Cohorte D1 : les patients n’ayant plus de métastases pulmonaires reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 répété toutes les 3 semaines pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 - Cohorte D2 : les patients dont les métastases pulmonaires persistent sont randomisés en 2 bras. - Bras D2a : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et du carboplatine en IV en association avec de l’étoposide à J1 et J2 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras D2b : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et de la vincristine en IV à J1 en association avec de l’irinotécan en IV de J1 à J5 et de la vincristine en IV à J8 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Groupe E (carcinome hépatocellulaire) : tous les patients sont traités chirurgicalement pour ablation du tissu cancéreux et sont répartis en 2 cohortes en fonction du type de tumeur. 1 - Cohorte E1 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire secondaire sont suivis et ne reçoivent aucun traitement. 2 - Cohorte E2 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire de novo reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2, répété toutes les 3 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Groupe F : les patients peuvent avoir une greffe et sont randomisés en 2 cohortes. 1 - Cohorte F1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J21. Le traitement est répété pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 - Cohorte F2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J14 pendant les première et troisième cures de 2 semaines et une chimiothérapie de type GEMOX avec de la gemcitabine en IV et de l’oxaliplatine en IV à J1 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J2 à J14 pendant les deuxième et quatrième cures de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Tous les patients sont revus tous les 3 mois pendant un minimum de 2 ans pour une évaluation tumorale puis sont suivis jusqu’à progression de la maladie.;

Objectif principal

- GROUPES A, B, D avec une résorption de la métastase et pour le groupe E : établir une banque d'échantillons biologiques pour les études biologiques et de toxicité. - GROUPE B1 : évaluer si le traitement par 4 cures est aussi efficace que celui par 6 cures. - GROUPES C et D sans résorption de la métastase : comparer les bénéfices et la toxicité des différents régimes de chimiothérapie utilisées. - GROUPE F : déterminer le bénéfice des molécules ajoutées aux cures GEMOX et PLADO.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie sans événement, la survie sans échec, la survie globale et les résultats de toxicité et de chirurgie. Déterminer une nouvelle stratification des risques globaux. Évaluer les biomarqueurs diagnostiques et pronostiques. Comparer le plan biologique du carcinome hépatocellulaire chez l’enfant avec celui chez l’adulte. Développer une analyse génomique et/ou de biomarqueurs permettant de prédire les enfants ayant un risque augmenté de développer une toxicité en lien avec la chimiothérapie. Établir une banque d'échantillons biologiques pourvue d’annotations pathologiques et cliniques. Évaluer un outil de planification chirurgicale visant à impacter les procédés de prise de décision en POST-TEXT III et IV HB.

Critère d'inclusion

• Âge ≤ 30 ans.
• Hépatoblastome clinique et hépatoblastome et carcinome hépatocellulaire confirmés histologiquement. Les patients n’ayant pas eu de confirmation histologique à cause d’une contre-indication chirurgicale sont autorisés.
• Indice de Lansky ou de Karnofky ≥ 50 %
• Pour les patients du groupe A : hépatoblastome de très bas risque.
• Pour les patients du groupe B : hépatoblastome de bas risque.
• Pour les patients du groupe C : hépatoblastome de risque intermédiaire.
• Pour les patients du groupe D : hépatoblastome de haut risque, maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale et traitement concomitant par millepertuis.
• Pour les patients du groupe E : carcinome hépatocellulaire de novo.
• Pour les patients du groupe F : carcinome hépatocellulaire non résécable ou métastatique, neuropathie sensorielle périphérique accompagnée d’une insuffisance fonctionnelle.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 0,75 x 109/L, plaquettes > 75 x 109/L, taux de prothrombine
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d’éjection ≥ 47 %.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladie en rechute.
• Infection mal maîtrisée.
• Tumeur maligne secondaire.
• Traitement antérieur par chimiothérapie ou tout agent anti-cancéreux.
• Vaccin vivant atténué administré pendant l’étude.
• Greffe récente d’organe solide (les patients ayant eu une transplantation orthotopique du foie sont autorisés).
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov