Étude SCOUT : étude de phase 1-2 évaluant la sécurité et l’efficacité du larotrectinib chez des enfants ayant une tumeur solide avancé ou une tumeur primitive du système nerveux central. [Informations...

Mise à jour : Il y a 5 ans
Référence : RECF3683

Étude SCOUT : étude de phase 1-2 évaluant la sécurité et l’efficacité du larotrectinib chez des enfants ayant une tumeur solide avancé ou une tumeur primitive du système nerveux central. [Informations issues du site clinicaltrials.gov et traduites par l'INCa]

Femme et Homme | et 21 ans

Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales comme la peau, les muqueuses, et les glandes (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). Les tumeurs du système nerveux central peuvent se développer dans la région intracrânienne ou dans la région du canal rachidien. Elles recouvrent plus d’une vingtaine de tumeurs distinctes. Leur pronostic et leur prise en charge sont très différents selon le type de tumeur et l’âge. Parmi les tumeurs se développant au niveau du cerveau et dans la moelle épinière, il faut tout d’abord distinguer les tumeurs dites primitives (initialement développés dans le système nerveux central), des métastases cérébrales (qui surviennent secondairement chez des patients qui présentent déjà un cancer situé dans un autre organe). Les tumeurs primitives du système nerveux central de l’enfant, de l’adolescent et du jeune adulte sont des tumeurs rares pour lesquelles la classification est en pleine évolution. La stratégie thérapeutique de prise en charge est personnalisée et inclut selon les cas : chirurgie, chimiothérapie, thérapie ciblée, radiothérapie. La découverte d’anomalies moléculaires dans ces tumeurs permet de développer et de prescrire des thérapies ciblées qui peuvent être plus efficaces que les thérapies non spécifiques. Le larotrectinib est un inhibiteur des récepteurs de tropomyosine kinases, une thérapie ciblant spécifiquement les tumeurs solides avec des fusions de gènes NTRK qui a montré dans les études précédentes une activité antitumorale préliminaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du larotrectinib chez des enfants ayant une tumeur solide avancé ou une tumeur primitive du système nerveux central. L’étude comprendra 2 étapes. Lors de la 1re étape, les patients recevront du larotrectinib 2 fois par jour. La dose de larotrectinib sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée à utiliser lors de la 2e étape. Le traitement sera répété en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2e étape, les patients recevront du larotrectinib 2 fois par jour à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1re étape. Le traitement sera répété en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Des examens biologiques et radiologiques seront réalisés régulièrement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 5 ans.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2, séquentielle, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 2phases : Phase 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Phase 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour à la dose recommandée établie lors de la phase 1. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont revus pour des examens biologiques et radiologiques. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.;


Objectif principal

Phase 1 : Évaluer la sécurité du larotrectinib selon la fréquence et la gravité des événements indésirables selon la classification CTCAE v4.0. Phase 2 : Évaluer le taux de réponse globale par un comité indépendant selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.;


Objectif secondaire

PHASE 1 : Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du larotrectinib. Évaluer la dose maximale tolérée. Évaluer la dose recommandée pour l’étape 2. Évaluer le taux de réponse global. Évaluer le niveau de douleur à l’aide de l’échelle de Wong-Baker. Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire PedsQL-Core. PHASE 2 : Évaluer le taux de réponse global selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur. Évaluer la durée de la réponse par un comité indépendant et par l’investigateur. Évaluer la proportion de patient ayant une régression tumorale en guise de meilleure réponse. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la durée de survie globale. Évaluer le taux de bénéfice clinique par un comité indépendant et par l’investigateur. Évaluer la tolérance selon la fréquence et la gravité des évènements indésirables. Évaluer le coefficient de concordance entre le profilage moléculaire antérieur et le test de l’investigateur. Évaluer l’état de la marge chirurgicale, l’état post-opératoire des patients après traitement de l’étude Évaluer les analyses descriptives du plan chirurgical de prétraitement et des plans post-traitement.


Critère d'inclusion

  • Âge ≤ 21 ans.
  • Tumeurs primitives du système nerveux centrales ou métastases cérébrales.
  • Score de Karnofsky (pour les patients âgés de 16 ans et plus) ou Lansky (pour les moins de 16 ans) ≥ 50.
  • Fonction hématologique normale.
  • Fonction hépatique normale.
  • Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 480 msec
  • Fonction rénale normale.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.
  • PHASE 1 (escalade de dose) :
  • Tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux central qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif systémique standard ou disponible.
  • Ou nourrissons et diagnostic confirmé de malignité avec une fusion de NTRK documentée, qui a progressé ou qui ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif standard ou disponible.
  • Ou diagnostic de fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, auraient besoin d'une intervention chirurgicale défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète. Les cohortes d’escalade de dose de phase 1 sont fermées à l’inscription.
  • PHASE 1 (expansion de dose) :
  • En plus des critères de la phase 1 – escalade de dose, les patientes doivent présenter une malignité associée à une fusion documentée du gène NTRK. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire sont autorisés. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire peuvent s'inscrire dans cette cohorte avec la documentation d'un réarrangement ETV6 par FISH ou RT-PCR ou d'une fusion documentée de NTRK par séquençage de nouvelle génération.
  • PHASE 2 :
  • Nourrissons âgés de moins de 1 an ayant un fibrosarcome infantile localement avancé ou métastatique, ou un fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, aurait besoin d'une chirurgie défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète.
  • Ou âge ≤ 21 ans et diagnostic confirmé de tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux centrale qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle aucun traitement curatif systémique standard ou disponible n’existe et qui présente une fusion documentée du gène NTRK (ou dans le cas d'un fibrosarcome infantile, d'un néphrome congénital mésoblastique ou d'un cancer du sein sécrétoire avec réarrangement documenté de l'ETV6 par FISH ou RT-PCR ou une fusion documentée de NTRK par séquençage de prochaine génération). Les patients ayant une tumeur bénigne présentant une fusion NTRK sont également autorisés.
  • Ou patients potentiels âgés de plus de 21 ans présentant un diagnostic de tumeur avec une histologie typique d'un patient pédiatrique et une fusion NTRK suite à une discussion entre l’investigateur du site et le sponsor.

Critère de non inclusion

  • Infection bactérienne, virale ou fongique systémique non contrôlée active.
  • Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion ou cardiomyopathie en cours.
  • Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4. Les antiépileptiques inducteurs d'enzymes et la dexaméthasone pour les tumeurs ou métastases du système nerveux central, à une dose stable, sont autorisées.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • PHASE 2 : Patient ayant progressé lors d’un traitement par des inhibiteurs approuvés ou en cours d’investigation de la tyrosine kinase ciblant la TRK, y compris l’entrectinib, le crizotinib et le lestaurtanib. Les patients qui ont reçu un inhibiteur de la TRK pendant moins de 28 jours de traitement et qui ont été interrompus en raison d’une intolérance sont autorisés.