Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes : on parle alors de métastases. Les cellules saines contiennent 2 copies du gène codant pour le récepteur-2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Quand il y a trop de copies de ce gène dans une cellule, cela engendre la surproduction du récepteur et le cancer est dit HER2 positif. Lorsque le nombre de copie du gène est normal, le cancer est dit HER2 négatif. Le cancer est dit positif pour les récepteurs estrogéniques lorsque la tumeur possède des récepteurs aux hormones. Connaître le statut HER2 ainsi que des récepteurs estrogéniques aide les médecins à choisir le traitement qui a le plus de probabilité d’être efficace. Lorsque le cancer du sein est HER2 négatif et positif pour les récepteurs estrogéniques, le traitement de référence est l’hormonothérapie. Il s’agit d’un traitement qui consiste à empêcher l'action stimulante des hormones féminines sur les cellules cancéreuses. Le palbociclib est un inhibiteur de CDK 4/6, qui sont des enzymes qui ont un rôle important dans la prolifération cellulaire. Ainsi, en bloquant l’activité de ces enzymes, le palbociclib bloque la croissance tumorale et entraine la mort des cellules tumorales. Le fulvestrant et le létrozole appartiennent aux hormonothérapies. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la ré-administration d’un traitement par palbociclib associé à une hormonothérapie de seconde ligne chez des patientes ayant un cancer du sein de stade avancé hormonosensible et HER2 négatif ayant obtenu un bénéfice clinique lors d’un traitement par palbociclib en première ligne. Les patientes seront réparties de façon aléatoire en 2 groupes. Les patientes du 1er groupe recevront du palbocilib une fois par jour pendant 3 semaines, associé à une hormonothérapie par létrozole ou fulvestrant. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patientes du 2e groupe recevront une hormonothérapie par létrozole ou fulvestrant. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patientes seront revues toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 2 mois par la suite. Les patients seront revus notamment pour une évaluation de la maladie toutes les 2 mois pendant la première année puis tous les 6 mois et pour une scintigraphie toutes les 2 mois semaines. Les patientes seront suivies pendant une durée maximale de 42 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 2 bras : - Bras A : les patientes reçoivent du palbociclib PO de J1 à J21, associé à une hormonothérapie par létrozole ou fulvestrant. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patientes reçoivent une hormonothérapie par létrozole ou fulvestrant. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patientes sont revues à J1 de chaque cure pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines par la suite. Les patients sont revus notamment pour une évaluation de la maladie toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois puis toutes les 12 semaines et pour une scintigraphie toutes les 24 semaines. Les patientes sont suivies pendant une durée maximale de 42 mois.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité selon la survie sans progression, à l’aide des critères RECIST v1.1.;

Objectif secondaire

Comparer la sécurité et la tolérance selon la classification CTCAE v5.0 Comparer le taux de réponse objective, selon les critères RECIST v1.1. Comparer la durée de la réponse, selon les critères RECIST v1.1. Comparer le temps jusqu’à réponse, selon les critères RECIST v1.1. Comparer le taux de bénéfice clinique, selon les critères RECIST v1.1. Comparer le temps jusqu’à progression, selon les critères RECIST v1.1. Comparer la survie globale. Comparer la qualité de vie globale rapportée par la patiente, ainsi que le statut fonctionnel et les symptômes. Comparer les résultats par sous-groupe selon la stratification. Comparer le temps jusqu’à la première chimiothérapie.

Critère d'inclusion

• Femme d’âge ≥ 18 ans, non ménopausées à condition qu’elles soient traitées par un analogue de la LHRH depuis au moins 28 jours ou ménopausées.
• Cancer du sein avancé confirmé histologiquement, récidivant, non éligible à un traitement curatif, ER positif et/ou progestérone positif et HER2 négatif.
• Preuves radiologiques ou cliniques de progression de la maladie lors d’un traitement de première ligne associant palbociclib et hormonothérapie (inhibiteur de l’aromatase ou fulvestrant).
• Bénéfice clinique après une hormonothérapie associée au palbociclib.
• TTraitement avec une dose minimale stable de 100 mg de palbociclib au cours des 2 dernières cures de la thérapie à base de palbociclib. La dernière dose de palbociclib doit être administrée au plus tard 8 semaines et au plus tôt 7 jours à compter de l’inclusion dans l’étude. Les patientes ayant eu une récidive sous thérapie comprenant du palbociclib en adjuvant sont autorisées.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Volonté et capacité à fournir une biopsie tumorale (si faisable) lors de l’inclusion et après progression de la maladie pour effectuer des études exploratoires. Si cela n’est pas faisable, l’admissibilité des patientes doit être évaluée par un représentant qualifié du Promoteur.
• Patientes acceptant des prélèvements sanguins (biopsie liquide) lors de l’inclusion, après 2 semaines de traitement et en cas de progression ou d’interruption de l’étude.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction hématologique : leucocytes > 3,0 x 109/L polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), albumine ≤ 30 g/L et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 × LSN en cas de métastases dans le foie), phosphatase alcalines ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de lésions hépatiques ou osseuses).
• Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Statut RH ou HER2 inconnu, ou HER2 positif d’après les résultats d’analyse locaux (par test IHC / ISH).
• Cancer du sein avancé local et candidat à un traitement curatif.
• Métastases du système nerveux central (SNC) actives incontrôlées ou symptomatiques connues. Les patientes ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression de la moelle épinière sont admissibles si elles ont été définitivement traitées (par exemple, par radiothérapie ou stéréotaxie) et sont cliniquement stables sans anticonvulsivants ni stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la randomisation.
• Troubles systémiques concomitants graves incompatible avec l’étude (à la discrétion de l’investigateur).
• Crise viscérale et maladie viscérale progressive rapide ou symptomatique, ou toute contre-indication formelle à l’hormonothérapie.
• Méningite carcinomateuse, ou maladie leptoméningée telle que décrite dans les symptômes cliniques, oedème cérébral et/ou croissance progressive.
• Coagulopathie active, antécédents de coagulopathie ou traitement anticoagulant chronique (l’utilisation d’héparine de faible poids moléculaire est autorisée dès lors qu’il s’agit d’une prophylaxie).
• Syndrome de malabsorption ou autre affection qui interfèrerait avec l’absorption entérale.
• Troubles hydro-électrolytiques incontrôlés de grade ≥ 2 selon la classification CTCAE v. 5.0.
• Tumeur actuelle ou antérieure susceptibles d’avoir des répercussions sur l’observance du protocole ou l’interprétation des résultats. Les patientes ayant un cancer de la peau à part le mélanome sous traitement curatif, un cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire, ou un carcinome in situ, entre autres, sont généralement admissibles.
• Infarctus du myocarde ou angine sévère/instable, dysrythmies cardiaques continues de grade ≥2 selon la classification CTCAE v. 5.0, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral incluant attaque ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire symptomatique dans les 6 mois précédant l’étude.
• Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4.
• Autres thérapies systémiques pour une maladie métastatique incluant chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée (petites molécules/anticorps monoclonaux), ou hormonothérapie excluant la thérapie à base de palbociclib de première intention.
• Autres traitements expérimentaux concurrents ou autres thérapies anticancéreuses concomitantes.
• Traitement antérieur par du palbociclib associé à du tamoxifène.
• Thérapie antérieure par tout autre inhibiteur de CDK4/6 différent du palbociclib.
• Traitement adjuvant antérieur par au moins l’une des options thérapeutiques endocriniennes suivantes : fulvestrant ou inhibiteur de l’aromatase.
• Radiothérapie dans les 7 jours précédant l’inclusion dans l’étude ou dont ≥ 25 % de la moelle osseuse a été précédemment irradiée.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patientes ayant une alopécie, ou autres toxicités, telles que la myélosuppression, non considérées comme un risque de sécurité pour la patiente à la discrétion de l’investigateur sont autorisés).
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Sérologie VIH.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov