Étude DURIGAST : étude de phase 2 comparant l’efficacité d’une chimiothérapie dite FOLFIRI associé à du durvalumab, par rapport à du FOLFIRI associé à du durvalumab et du trémélimumab, comme traitemen...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3984

Étude DURIGAST : étude de phase 2 comparant l’efficacité d’une chimiothérapie dite FOLFIRI associé à du durvalumab, par rapport à du FOLFIRI associé à du durvalumab et du trémélimumab, comme traitement de 2ème ligne, chez des patients ayant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction oesogastrique avancé.

Woman and Man | 18 years and more

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Le cancer de l’estomac prend habituellement naissance dans le revêtement interne de la paroi gastrique (appelé muqueuse). Avec environ 9.000 nouveaux cas par an, le cancer de l'estomac se situe au cinquième rang des cancers en France. Le cancer de la jonction oesogastrique (ou cancer du cardia) est un cancer de l’orifice supérieur de l’estomac, situé à la jonction avec l’oesophage. Plusieurs traitements peuvent être utilisés, seuls ou en combinaison, pour traiter ces cancers : le traitement par endoscopie, la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Le choix des traitements dépend des caractéristiques du cancer : l’endroit où il est situé, son type histologique, c’est-à-dire le type de cellules impliquées, son stade, c’est-à-dire son degré d’extension, et son grade, c’est-à-dire son degré d’agressivité. La chimiothérapie classique, tel que la chimiothérapie de type FOLFIRI, est un traitement général dit aussi systémique car elle repose sur l’administration de médicaments anticancéreux qui circulent et agissent dans l’ensemble du corps. Cela permet d’atteindre les cellules cancéreuses quelle que soit leur localisation, même si elles sont isolées et n’ont pas été détectées lors du diagnostic. Les médicaments de chimiothérapie détruisent les cellules cancéreuses en agissant sur leurs mécanismes de division. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Le durvalumab est un anticorps monoclonal qui se lie à une protéine des cellules cancéreuses et les empêche ainsi d’échapper au système immunitaire. La chimiothérapie par FOLFIRI IV est composée d’irinotecan, d’acide folinique et de 5-FU Le trémélimumab est un anticorps monoclonal, qui active les lymphocytes et entraine la mort des cellules tumorales. Il stimule l'activité du système immunitaire en se liant à une molécule présente à la surface des lymphocytes T, appelée CTLA-4. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du FOLFIRI associé à du durvalumab par rapport à du FOLFIRI associé à du durvalumab et du trémélimumab en deuxième ligne de traitement chez des patients ayant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction oesogastrique avancé. L’étude comprendra 3 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients recevront du FOLFIRI toutes les 2 semaines associé à du durvalumab toutes les 4 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Lors des 2ème et 3ème étapes, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du FOLFIRI toutes les 2 semaines associé à du durvalumab toutes les 4 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du FOLFIRI toutes les 2 semaines associé à du durvalumab et du trémélimumab toutes les 4 semaines jusqu’à 4 cures. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Lors de l’étape 3, des échantillons sanguins et des échantillons de selles pourront être recueillis pour une étude ancillaire. Les patients seront revus au 1er jour de chaque cure pour des examens biologiques et biochimiques. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 4 mois après leur inclusion.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, séquentielle, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 3 étapes. 1 - Étape 1 (évaluation de la tolérance) : les patients reçoivent du FOLFIRI IV toutes les 2 semaines associé à du durvalumab IV toutes les 4 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 - Étape 2 (évaluation de la tolérance) : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras A : les patients reçoivent du FOLFIRI IV toutes les 2 semaines associé à du durvalumab IV toutes les 4 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du FOLFIRI IV toutes les 2 semaines associé à du durvalumab IV et du trémélimumab IV toutes les 4 semaines jusqu’à 4 cures. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 3 - Étape 3 (phase 2) : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras A : les patients reçoivent du FOLFIRI IV toutes les 2 semaines associé à du durvalumab IV toutes les 4 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du FOLFIRI IV toutes les 2 semaines associé à du durvalumab IV et du trémélimumab IV toutes les 4 semaines jusqu’à 4 cures. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Pour toutes les étapes, la chimiothérapie par FOLFIRI IV est composée d’irinotecan, d’acide folinique et de 5-FU en bolus et en continu. Lors de l’étape 3, des échantillons sanguins et des échantillons de selles peuvent être recueillis pour une étude ancillaire. Les patients sont revus à J1 de chaque cure pour des examens biologiques et biochimiques. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 4 mois après leur inclusion.;


Primary objective

Évaluer le pourcentage de patients vivants et sans progression à 4 mois selon les critères RECIST v1.1;


Secondary objective

Évaluer le pourcentage de patients vivants et sans progression à 4 mois selon la relecture centralisée. Évaluer la survie globale. Évaluer le temps jusqu’à échec de la stratégie. Évaluer le profil de tolérance selon la classification NCI-CTCAE v4.0.. Évaluer la qualité de vie selon les questionnaires QLQ-C30 et STO22. Évaluer le temps jusqu’à progression, la survie sans progression, le meilleur taux de réponse objective et le taux de contrôle de la maladie selon l’investigateur et la relecture centralisée selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST. Évaluer les critères d'efficacité selon l'expression de PD-L1 et d’autres biomarqueurs.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Poids ≥ 30kg.
  • Adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction oesogastrique (type 2 ou 3 de Siewert) de stade avancé prouvé histologiquement et non résécable.
  • Statut microsatellites stables/ instables connu ou tissu tumoral disponible (congelé ou inclus en paraffine, tumeurs primitives ou métastases) pour permettre la détermination du statut microsatellites stables/ instables. L’investigateur doit veiller à ce que les tissus tumoraux soient envoyés après la randomisation des patients.
  • Échec du traitement de première ligne à base de sel de platine avec ou sans trastuzumab, ou récidive précoce après chirurgie avec chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante à base de sel de platine, ou progression pendant la chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante à base de sel de platine
  • Éligible à un traitement de deuxième ligne par irinotécan et 5-FU.
  • Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, GammaGT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Antécédents de carcinomatose leptoméningée. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu’ils présentent une stabilité radiographique. En outre, les symptômes neurologiques développés en conséquence des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent avoir disparu ou doivent être stables soit sans corticoïdes, soit avec une dose de corticoïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent depuis au moins 14 jours avant le début du traitement.
  • Maladie intercurrente non contrôlée.
  • Infection active nécessitant l’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse.
  • Pneumopathie interstitielle.
  • Maladies gastro-intestinales chroniques graves accompagnées de diarrhées.
  • Maladie inflammatoire chronique de l’intestin.
  • Tuberculose active.
  • Déficit immunitaire primitif actif.
  • Obstruction intestinale ou antécédent dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l’étude.
  • Dysfonction hépatique sévère.
  • Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (les patients ayant une alopécie, un vitiligo, une hypo ou hyperthyroïdie contrôlée, ou toute maladie cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont autorisés). Les patients n’ayant pas présenté de maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être autorisés.
  • Déficit connu en uridine-diphosphate-glucuronyltransférase (UGT1A1) ou en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie d’origine médicamenteuse, de pneumopathie organisée ou signes de pneumonie active au TDM thoracique précédant l’inclusion.
  • Autre cancer dans les 5 années précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception d’un cancer localisé in situ, ou d’un carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde.
  • Troubles cardiaques sévères dans les 6 mois, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque
  • Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l’étude.
  • Traitement anticancéreux ≤ 2 semaines avant la première dose du médicament à l’étude. L’utilisation concomitante d’une hormonothérapie pour le traitement d’une maladie non liée au cancer est acceptable.
  • Médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l’étude (à l’exception des corticoïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injectables à usage local à dose physiologique ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent/corticoïdes en prémédication en prévention de réactions d’hypersensibilité).
  • Millepertuis dans les 14 jours précédant la première administration du traitement à l’étude (l’utilisation du Millepertuis est proscrite pendant l’essai).
  • Traitement avec de la sorudivine ou des analogues (brivudine).
  • Traitement avec des phénytoïnes ou des analogues.
  • Traitement antérieur par irinotécan, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CLTA4 ou autre immunothérapie pour le traitement d’un cancer.
  • Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement.
  • Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE).
  • Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
  • Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental sauf s’il s’agit d’une étude observationnelle ou de la période de suivi d’une étude interventionnelle.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.