Etude OMET : étude de phase 2 randomisée visant à évaluer un traitement systémique par chimiothérapie avec radiothérapie stéréotaxique ablative comparée à une radiothérapie stéréotaxique ablative seul...

Update Il y a 3 mois
Reference: RECF2555

Etude OMET : étude de phase 2 randomisée visant à évaluer un traitement systémique par chimiothérapie avec radiothérapie stéréotaxique ablative comparée à une radiothérapie stéréotaxique ablative seule pour le traitement d’oligo-métastases chez des patients ayant un cancer des voies aérodigestives supérieures.

Woman and Man | 18 years and more

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Le cancer des voies aérodigestives supérieurs ou otho-rhino -laryngé (ORL) est le sixième cancer le plus fréquent dans le monde. Des cellules initialement saines se transforment en cellules tumorales. Certaines cellules peuvent alors se « décrocher » de la tumeur initiale et aller se localiser dans d’autres organes formant ainsi des « métastases ». Le terme « oligo-métastases » est défini par la présence d’une à 3 voire 5 ou 6 métastases. La chimiothérapie (médicaments anticancéreux) est le traitement de référence des métastases de cancers ORL mais son effet reste relativement modeste alors que la toxicité reste importante. Les nouvelles techniques de chirurgie ou de radiothérapie permettent aujourd’hui un traitement curatif de ces oligo-métastases, soit seul, soit en combinaison avec une chimiothérapie systémique. La radiothérapie stéréotaxique (technique de radiothérapie de haute précision) est d’utilisation croissante en pratique quotidienne pour des stades de métastases limités (1-3 métastases) et permet une survie prolongée des patients. L’objectif de cette étude est de comparer la survie globale des patients ayant un cancer ORL en utilisant une radiothérapie stéréotaxique seule ou en association à une chimiothérapie chez des patients ayant un cancer ORL et des métastases limitées en nombre et en taille. A l’inclusion, les patients bénéficieront d’un examen clinique, un examen ORL et un électrocardiogramme ou une échographie ou scintigraphie cardiaque en cas d’antécédents cardiaques. Dans les 4 semaines précédant la randomisation, un bilan biologique sera effectué et refait 2 jours avant la chimiothérapie en cas d’inclusion dans le bras de traitement systémique. Un examen d’imagerie (scanner CT et/ou IRM et TEP au FDG et/ou scintigraphie osseuse) sera réalisé dans les 4 semaines précédant la randomisation et la mise en route du traitement selon les signes cliniques et la localisation tumorale. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe receveront un traitement systémique et une radiothérapie stéréotaxique et seront répartis en 2 sous-groupes selon leurs facteurs de risque : * Les patients du 1er sous-groupe recevront une chimiothérapie composée de cisplatine ou carboplatine en perfusion intraveineuse (IV) le 1er jour de la cure, de fluorouracile en perfusion IV continue les 4 premiers jours et de cétuximab en perfusion IV le 1er jour de la cure puis une fois par semaine ou bimensuel. Ce traitement sera répété pendant 6 cures toutes les 3 semaines. * Les patients du 2ème sous-groupe recevront une chimiothérapie adaptée composé de cisplatine ou carboplatine en perfusion IV le 1er jour de la cure, de cétuximab en perfusion IV le 1er jour de la cure puis une fois par semaine ou bimensuel. Ce traitement sera répété pendant 6 cures toutes les 3 à 4 semaines. En maintenance et en cas de stabilité de la maladie à la fin de la chimiothérapie, le cétuximab sera administré toutes les semaines ou de bimensuel. Ce traitement se poursuivra jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients recevront une radiothérapie stéréotaxique au niveau du site métastatique en 3 fractions ou en 5 fractions. Un traitement de rattrapage stéréotaxique selon les mêmes modalités pourra être renouvelé en cas de progression à distance. En cas de réponse complète après les cures de chimiothérapie, la radiothérapie stéréotaxique prévue pourra ne pas être réalisée. Les patients du deuxième groupe 2 recevront une radiothérapie stéréotaxique seule au niveau du site métastatique en 3 fractions ou en 5 fractions. Un traitement de rattrapage stéréotaxique selon les mêmes modalités pourra être renouvelé en cas de progression à distance. Un bilan clinique et biologique sera réalisé à chaque cure de chimiothérapie et chaque semaine lors de la radiothérapie pour le groupe 1. Un bilan d’imagerie sera effectué après les 3ème et 6ème cures de chimiothérapie pour le groupe 1 puis tous les 3 mois pour les deux groupes. Les patients répondront à des questionnaires de qualité de vie avant le début de la chimiothérapie, à la 4ème et 6ème cure de chimiothérapie, toutes les 12 semaines pendant le traitement de maintenance, 2 semaines après la fin du traitement et à 3 mois puis tous les 3 mois jusqu’à 1 an pour le groupe 1 ; avant le début de la radiothérapie, 2 semaines après la fin de la radiothérapie et à 3 mois puis tous les 3 mois jusqu’à 1 an pour le groupe 2. Les patients seront suivis 2 semaines après la fin du traitement pour le groupe 1 ou de la dernière séance de radiothérapie pour le groupe 2, puis tous les 3 mois jusqu’à 12 mois.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. A l’inclusion, les patients bénéficient d’un examen clinique, un examen ORL et un ECG ou échographie ou scintigraphie cardiaque en cas d’antécédents cardiaques. Dans les 4 semaines précédant la randomisation, un bilan biologique est effectué et refait 2 jours avant la chimiothérapie en cas d’inclusion dans le bras de traitement systémique. Un examen d’imagerie (scanner CT et/ou IRM et TEP au FDG et/ou scintigraphie osseuse) est réalisé dans les 4 semaines précédant la randomisation et la mise en route du traitement selon les signes cliniques et la localisation tumorale. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (traitement systémique + radiothérapie stéréotaxique) : les patients sont répartis en 2 sous-groupes. * Sous-groupe 1 : patients ayant un indice de performance ≤ 1. Ces patients reçoivent le schéma de chimiothérapie extrême composé de cisplatine ou carboplatine en perfusion IV à J1, de 5-FU en perfusion IV continue de J1 à J4 et de cétuximab en perfusion IV à J1 en dose de charge puis une fois par semaine ou bimensuel. Ce traitement est répété pendant 6 cures toutes les 3 semaines. * Sous-groupe 2 : patients ayant un indice de performance = 2 ou une contre-indication au 5-FU. Ces patients reçoivent le schéma de chimiothérapie adapté composé de cisplatine ou carboplatine en perfusion IV à J1, de cétuximab en perfusion IV à J1 en dose de charge puis une fois par semaine ou bimensuel. Ce traitement est répété pendant 6 cures toutes les 3 à 4 semaines. En maintenance, le cétuximab est administré toutes les semaines ou une semaine sur 2 si au moins une stabilité de la maladie est observée à la fin de la chimiothérapie et se poursuit jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients reçoivent une radiothérapie stéréotaxique au niveau du site métastatique de 30 Gy, 33 Gy ou 45 Gy en 3 fractions ou 35 Gy ou 50 Gy en 5 fractions. Un traitement de rattrapage stéréotaxique selon les mêmes modalités peut être renouvelé en cas de progression à distance. En cas de réponse complète après les cures de chimiothérapie, la radiothérapie stéréotaxique prévue peut ne pas être réalisée. - Bras B (radiothérapie stéréotaxique seule) : les patients reçoivent une radiothérapie stéréotaxique seule au niveau du site métastatique de 30 Gy, 33 Gy ou 45 Gy en 3 fractions ou de 35 ou 50 Gy en 5 fractions. Un traitement de rattrapage stéréotaxique selon les mêmes modalités peut être renouvelé en cas de progression à distance. Un bilan clinique et biologique est réalisé à chaque cure de chimiothérapie et chaque semaine lors de la radiothérapie pour le bras A. Un bilan d’imagerie pour évaluer la réponse tumorale est effectué après les 3ème et 6ème cures de chimiothérapie pour le bras A puis tous les 3 mois dans les deux bras. Les patients répondent à des questionnaires de qualité de vie avant le début de la chimiothérapie, à la 4ème et 6ème cure de chimiothérapie, toutes les 12 semaines pendant le traitement de maintenance, 2 semaines après la fin du traitement et à 3 mois puis tous les 3 mois jusqu’à 1 an pour le bras A ; avant le début de la radiothérapie, 2 semaines après la fin de la radiothérapie et à 3 mois puis tous les 3 mois jusqu’à 1 an pour le bras B. Les patients sont suivis 2 semaines après la fin du traitement pour le bras A ou de la dernière séance de radiothérapie pour le bras B, puis tous les 3 mois jusqu’à 12 mois.;


Primary objective

Evaluer le taux de survie globale à 1an sans détérioration de la qualité de vie.;


Secondary objective

Evaluer le taux de survie globale et le taux de survie sans progression. Evaluer les autres dimensions de la qualité de vie (questionnaire EORTC QLQC30 et H&N35). Etudier le délai jusqu’à progression (TTP). Evaluer le taux de toxicités de grade ≥ 3 aiguës (≤ 6 mois) et tardives (> 6 mois). Evaluer le taux de réponse globale aux sites traités. Evaluer le ratio coût-efficacité différentiel de deux bras. Evaluer la survie sans progression métastatique en dehors des sites métastatiques traités. Evaluer la réponse par la mesure du growth modulation index (GMI) (facultatif, réservé à 3 centres). Evaluer l’impact du statut HPV par marquage anti p16 en immunohistochimie sur la différence d’efficacité des 2 traitements chez les patients avec tumeur initiale oropharyngée.


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Carcinome épidermoïde de la tête et cou histologiquement prouvé (primitif ou histologie de la métastase à l’appréciation).
  • Cibles métastatiques pouvant être traitées en radiothérapie stéréotaxique ablative.
  • Oligo-métastases limitées à 1 à 3 métastases synchrones sans restriction de site anatomique.
  • Grand diamètre cumulé des métastases synchrones dans un seul organe (foie, poumon ou cerveau) ≤ 6 cm avec GTV = CT.
  • Grand diamètre maximal (GTV) autorisé pour oligo-métastase pulmonaire centrale (à moins de 2 cm des structures du médiastin), cérébrale, ganglionnaire, est ≤ 3cm.
  • Mise en oeuvre d’une méthode de prise en compte des mouvements et des incertitudes de repositionnement (IGRT) permettant de limiter la marge du CTV au volume cible prévisionnel (PTV) de manière à ne pas excéder un PTV de 7 cm de grand diamètre cumulé.
  • Primitif synchrone possible si maladie locorégionale traitée, jugée contrôlée et non progressive depuis plus de 3 mois (+/- 4 semaines) à l’inclusion.
  • En cas de métastase métachrone, la maladie locorégionale préalablement traitée doit être contrôlée et jugée non progressive depuis plus de 3 mois à l’inclusion.
  • En cas d’antériorité de cancer autre qu’ORL, une rémission complète depuis plus de 5 ans est possible, toute biopsie d’une ou des métastases est laissée à l’appréciation du médecin référent.
  • IRM diagnostique en coupes fines est requise en cas de métastase métachrone.
  • Réalisation d’une TEP au FDG dans les 4 semaines qui précèdent l’inclusion.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 6 mois.
  • Fonction hématologique : leucocytes > 3 x 109/L dont polynucléaires neutrophiles > 2 x 109/L, plaquettes > 150 x 109/L.
  • Fonction hépatique : transaminases
  • Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer tout au long du traitement et au moins pendant 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie.
  • Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant la prise de traitement à l’étude.
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Oligo-métastase (s) de grand diamètre (GTV) cumulé > 6 cm.
  • Tumeur primitive non contrôlée 3 mois après le traitement.
  • Tumeur primitive métachrone (deuxième cancer) non contrôlée.
  • Autre cancer, à l'exception d’un cancer in situ du col de l’utérus, d’un carcinome cutané (sauf mélanome) ou d’un cancer contrôlé depuis plus de 5 ans.
  • Aucune cible métastatique traitable en radiothérapie stéréotaxique.
  • Infection active (infection nécessitant une antibiothérapie IV), y compris la tuberculose active.
  • Allergie connue au cisplatine/carboplatine ou aux produits contenant du platine, au cetuximab, au 5-FU et/ou à leurs excipients.
  • Autre traitement ablatif préalable de la ou des métastases cibles (chirurgie, radiofréquence, chimiothérapie) dans les 6 mois précédents.
  • Contre-indication à tout traitement systémique (chimiothérapie et/ou thérapie ciblée).
  • Participation concomitante à une autre étude thérapeutique interventionnelle dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
  • Sérologie VIH positive.
  • Patient privé de liberté ou sous mesure de protection juridique.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.