Extrait

Le cancer du col de l’utérus est la 12e cause de cancer chez la femme. La cause principale du cancer du col de l’utérus est une infection persistante par le papillomavirus humain. Le traitement du cancer du col de l’utérus fait appel, selon l’étendue de la maladie, à la chirurgie, la radiothérapie externe, la curiethérapie et la chimiothérapie, utilisées seules ou associées. La chirurgie est principalement utilisée pour traiter les tumeurs limitées au col de l’utérus, de moins de 4 centimètres. Elle consiste le plus souvent à retirer l’utérus, certains tissus et organes voisins et les ganglions lymphatiques. La radiochimiothérapie concomitante qui associe une radiothérapie externe, une curiethérapie et une chimiothérapie est le traitement de référence des tumeurs de plus de 4 centimètres et des tumeurs qui se sont propagées au-delà du col de l’utérus, dans le pelvis. Dans le cas des tumeurs qui ont atteint des organes éloignés, le traitement repose sur une chimiothérapie et/ou une radiothérapie. Le plus souvent le traitement utilisé est alors une chimiothérapie à base de sels de platine comme le cisplatine, associés éventuellement au fluorouracile. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. Le pembrolizumab est un anticorps ciblant la protéine PD-1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la multiplication des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du pembrolizumab en traitement de première ligne associé à une chimiothérapie par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie, chez des patientes ayant un cancer du col de l’utérus persistant, récidivant ou métastatique. Les patientes seront réparties de façon aléatoire en 2 groupes : Les patientes du 1er groupe recevront du pembrolizumab associé à une chimiothérapie contenant du paclitaxel associé, soit à du cisplatine, soit à du carboplatine, avec ou sans bévacizumab. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 35 fois, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patientes du 2ème groupe recevront un placebo associé avec une chimiothérapie comme pour le 1er groupe. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 35 fois, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patientes seront revues 1 mois après la fin du traitement de l’étude pour un examen clinique, un bilan biologique et biochimique et une évaluation radiologique par scintigraphie osseuse. Les patientes seront revues toutes les 9 ou 12 semaines pour une évaluation clinique des évènements indésirables et une évaluation radiologique par scintigraphie osseuse, TDM et IRM. Les patientes seront ensuite suivies toutes les 12 semaines jusqu’à 28 mois après leur entrée dans l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 2 bras : - Bras A : les patientes reçoivent du pembrolizumab IV associé à une chimiothérapie par, soit du paclitaxel IV et du cisplatine IV, soit du paclitaxel IV, du cisplatine IV et du bévacizumab IV, soit du paclitaxel IV et du carboplatine IV, soit du paclitaxel IV, du carboplatine IV et du bévacizumab IV. Le traitement est répété à J1 tous les 21 jours jusqu’à 35 cures, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patientes reçoivent un placebo IV en association avec une chimiothérapie équivalente à celle du bras A. Le traitement est répété à J1 tous les 21 jours jusqu’à 35 cures, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patientes sont revues à J30 après la fin du traitement de l’étude pour un examen clinique, un bilan biologique et biochimique et une évaluation radiologique par scintigraphie osseuse. Les patientes sont revues toutes les 9 ou 12 semaines pour une évaluation clinique des évènements indésirables et une évaluation radiologique par scintigraphie osseuse, TDM et IRM. Les patientes sont ensuite suivies toutes les 12 semaines jusqu’à 28 mois après leur entrée dans l’étude.;

Objectif principal

Comparer la survie sans progression et la survie globale selon les critères RECIST v1.1 et évaluées par BICR.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse objective, la durée de la réponse et le taux de survie sans progression à 12 mois selon les critères RECIST 1.1 et évalués par BICR. Évaluer les changements de la qualité de vie liée à la santé d’après le score du questionnaire QLQ-C30 de la EORTC.

Critère d'inclusion

• Femme d’âge ≥ 18 ans.
• Carcinome épidermoïde, carcinome adénosquameux ou adénocarcinome du col de l’utérus, persistant, en récidive ou métastatique, avec une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou des lésions dans une zone précédemment irradiée avec progression démontrée, non traité par chimiothérapie systémique et éligible à un traitement curatif (ex : chirurgie et/ou radiation). Les chimiothérapies antérieures (ex : agent radiosensibilisant) achevées au moins 2 semaines avant la randomisation avec résolution de toutes les toxicités liées à la radiation sont autorisées.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Échantillon disponible de tissu tumoral archivé fixé au formol et inclus en paraffine, d’une biopsie fraîche au trocart ou par excision, d’une lésion tumorale non précédemment irradiée ou d’une lame fraîchement coupée envoyée au laboratoire dans les 14 jours suivant la date de coupe, afin déterminer le statut PD-L1 avant la randomisation.
• Fonction adéquate des organes dans les 14 jours précédant la randomisation.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 120 jours après la fin du traitement par pembrolizumab et placebo ou 210 jours après la fin de la chimiothérapie.
• Test de grossesse urinaire négatif dans les 72 h précédant le début du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases actives du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse (les patientes avec des métastases cérébrales connues précédemment traitées par un autre traitement que de la chimiothérapie et radiologiquement stables sur au moins 2 examens d’imagerie cérébrale post-traitement sont autorisées).
• Pneumopathie inflammatoire non infectieuse nécessitant des corticoïdes ou pneumopathie inflammatoire actuelle.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Tuberculose active.
• Immunodéficience diagnostiquée.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début de l’étude notamment par un agent modificateur de la maladie, un corticoïde ou un immunosuppresseur (les patientes traitées par un traitement de substitution (ex : thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive à dose physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, sont autorisées).
• Autre tumeur maligne connue en progression ou nécessitant un traitement actif dans les 3 ans précédant le début de l’étude (les patientes ayant un carcinome basocellulaire cutané, un carcinome épidermoïde cutané, un carcinome urothélial ou un carcinome in situ (ex : cancer du sein) traité curativement sont autorisées).
• Corticothérapie systémique chronique à doses > 10 mg par jour de prednisone ou équivalent ou toute autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la randomisation.
• Traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou encore par un agent dirigé contre un autre récepteur coinhibiteur ou stimulateur des lymphocytes T (ex : CTLA-4, OX 40, CD137).
• Chimiothérapie systémique antérieure pour traiter un cancer du col de l’utérus (les patientes traitées par une chimiothérapie (ex : agent de radiosensibilisation) achevée au moins 2 semaines avant la randomisation sont autorisées).
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant la randomisation (les patientes traitées radiothérapie palliative ≤ 2 semaines pour une maladie qui ne touche pas le système nerveux central sont autorisées).
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation (ex : vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle ou le zona, la fièvre jaune, la rage, le BCG, les vaccins antigrippaux par voie intranasale et le vaccin contre la typhoïde). Les vaccins contre la grippe saisonnière injectables sont autorisés sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Traitement expérimental antérieur ou en cours ou dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation (les patientes ayant commencé la phase de suivi d’une étude expérimentale au moins 4 semaines après la fin du précédant traitement expérimental sont autorisées).
• Greffe de tissu allogénique ou d’organe solide.
• Intervention chirurgicale sans récupération de toxicité et/ou de complications avant la randomisation.
• Toxicités liées à la radiothérapie nécessitant des corticoïdes ou induisant une pneumopathie inflammatoire.
• Hypersensibilité sévère de grade ≥ 3 au pembrolizumab et/ou à l’un de ses excipients, contre-indication ou une hypersensibilité à l’un des composants du cisplatine, du carboplatine, du paclitaxel ou du bévacizumab.
• Toute condition, trouble psychiatrique connu ou toxicomanie connue pouvant empêcher la patiente de se conformer au protocole de l’étude.
• Toute condition, signe de toute affection, de tout traitement ou de toute anomalie de laboratoire pouvant interférer avec les résultats de l’étude ou compromettre la participation de la patiente à l’étude.
• Participation à des études cliniques préalables/concomitantes, Une durée d’interdiction de participation à une autre recherche de 4 semaines est requise dans le cadre du protocole
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov