Extrait

Le cancer du sein est le type de cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme. Environ 75 % des patientes ménopausées ayant un cancer du sein sont positives pour le récepteur hormonal, qui est un facteur pronostique du cancer du sein. Le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique consiste le plus souvent en une chimiothérapie administrée seule ou en association à d’autres traitements. HER2 est une protéine dont la synthèse en quantités anormalement élevées peut être impliquée dans le développement du cancer du sein. Le nératinib est un traitement de thérapie ciblée à l’étude capable d’inhiber l’activité de HER2. Il est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein chez les patientes exprimant HER2 (HER2+). L’objectif de cette étude est d’évaluer la fréquence et la sévérité des diarrhées chez des patients ayant un cancer du sein HER2+ de stade précoce traités par du nératinib associé à une prophylaxie intensive par lopéramide après un traitement antérieur par trastuzumab. Les patients seront inclus dans 6 groupes : Les patients du premier et du deuxième groupe recevront du nératinib une fois par jour en continu pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Ils recevront également du lopéramide trois fois par jour les 2 premières semaines des 2 premières cures puis deux fois par jour pendant les 2 semaines suivantes de ces cures. Les patients du troisième groupe recevront du nératinib une fois par jour en continu pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Ils recevront également du lopéramide trois fois par jour les 2 premières semaines des 2 premières cures puis deux fois par jour pendant les 2 semaines suivantes de ces cures. Les patients participant à l’évaluation du budésonide recevront en plus du budésonide une fois par jour pendant la première cure. Les patients du quatrième groupe recevront du nératinib une fois par jour pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement, associé à du lopéramide trois fois par jour pendant les 2 premières semaines de la première cure et deux fois par jour pendant les 2 semaines suivantes de la première cure. Les patients participant à l’évaluation du colestipol recevront également du colestipol deux fois par jour pendant la première cure. Les patients du cinquième groupe recevront du nératinib une fois par jour en continu pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement, associé à, associé à du lopéramide au besoin. Les patients participant à l’évaluation du colestipol recevront également du colestipol deux fois par jour pendant la première cure. Les patients du sixième groupe recevront du nératinib une fois par jour en continu pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. La dose de nératinib sera progressivement augmentée lors de la première cure. Le traitement par nératinib sera associé à du lopéramide au besoin. Des échantillons de selles seront recueillis à lasélection et le premier jour de la deuxième et de la quatrième cure. Les patients recevront un appel téléphonique pour le suivi des événements indésirables potentiels 1, 2 et 3 jours après le début du traitement par nératinib et seront suivis jusqu’à 28 jours après la dernière dose de nératinib.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non randomisée en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont inclus dans 6 cohortes : - Cohorte 1 et 2 (protocole initial et amendements 1 et 2) : les patients reçoivent du nératinib PO une fois par jour en continu pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Ils reçoivent également du lopéramide PO trois fois par jour les 2 premières semaines des 2 premières cures puis deux fois par jour pendant les 2 semaines suivantes de ces cures. - Cohorte 3 (amendement 3) : les patients reçoivent du nératinib PO une fois par jour en continu pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités, associé à du lopéramide PO trois fois par jour les 2 premières semaines des 2 premières cures puis deux fois par jour les 2 semaines suivantes de ces cures. Les patients participant à l’évaluation du budésonide reçoivent également du budésonide PO une fois par jour pendant la première cure. - Cohorte 4 (amendement 4) : les patients reçoivent du nératinib PO une fois par jour pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités, associé à du lopéramide PO trois fois par jour pendant les 2 premières semaines de la première cure et deux fois par jour pendant les 2 semaines suivantes de cette cure. Les patients participant à l’évaluation du colestipol reçoivent également du colestipol PO deux fois par jour pendant la première cure. - Cohorte 5 (amendement 5) : les patients reçoivent du nératinib PO une fois par jour en continu pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités, associé à du lopéramide PO au besoin. Les patients participant à l’évaluation du colestipol reçoivent également du colestipol PO deux fois par jour pendant la première cure. - Cohorte 6 (amendements 6 et 6.1) : les patients reçoivent du nératinib PO une fois par jour en continu pendant 13 cures de 4 semaines chacune ou jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. La dose de nératinib est progressivement augmentée lors de la première cure. Le traitement par nératinib est associé à du lopéramide PO au besoin. Des échantillons de selles sont recueillis à la sélection et à J1 de la deuxième et de la quatrième cure. Les patients reçoivent un appel téléphonique pour le suivi des événements indésirables potentiels 1, 2 et 3 jours après le début du traitement par nératinib et sont suivis jusqu’à 28 jours après la dernière dose de nératinib.;

Objectif principal

Évaluer la fréquence et la sévérité des diarrhées.;

Objectif secondaire

Évaluer la fréquence des événements indésirables graves et des autres événements indésirables d’intérêt particulier. Pour les patients inclus à partir de l’amendement 2 : Évaluer les résultats médicaux à l’aide des questionnaires EuroQol 5D-5L (EQ-5D-5L) et l’évaluation fonctionnelle du traitement du cancer du sein (FACT-B). Évaluer le lien des biomarqueurs de la maladie prélevés dans l’ADN acellulaire (ADNa) avec la récidive clinique de la maladie. Pour les patients inclus à partir de l’amendement 6 : Évaluer la diversité bactérienne dans les selles. Pour les patients inclus à partir de l’amendement 6.1 : Évaluer les résultats médicaux déclarés par les patients au moyen de la liste des symptômes de Rotterdam.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome primaire du sein de stade I à IIIC confirmé par examen histologique, traité antérieurement par une thérapie adjuvante à base de trastuzumab terminée ou arrêtée avant la fin du traitement en raison d’effets indésirables résolus depuis. La dernière dose de trastizumab doit avoir été prise ≥ 2 semaines et ≤ 1 an avant l’inclusion dans l’étude.
• Surexpression de la protéine HER2 ou tumeur avec amplification du gène documentée par une méthode validée et approuvée.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, intervalle QTc ≤ 450 ms pour les hommes ou ≤ 470 ms pour les femmes.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault ou formule de modification de l’alimentation dans la maladie rénale).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 28 jours après la fin du traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant le début de l’étude pour les patientes non ménopausées en âge de procréer et pour les patientes ménopausées depuis moins de 12 semaines.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Signes cliniques ou radiologiques de récidive locale ou régionale de la maladie ou de maladie métastatique lors de l’inclusion dans l’étude.
• Infections actives non résolues.
• Troubles gastro-intestinaux chroniques significatifs dont les diarrhées sont un symptôme majeur (par ex : maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhées de grade ≥ 2).
• Autre tumeur maligne. Les patients ayant un mélanome in situ ou un cancer du col de l’utérus in situ traité de façon appropriée et ceux ayant d’autres tumeurs malignes non mammaires sans maladie depuis au moins 5 ans sont autorisés.
• Cardiopathie active non contrôlée, incluant notamment une cardiomyopathie ou une insuffisance cardiaque congestive.
• Antécédents connus de prolongation de l’intervalle QTc ou de torsade de pointes.
• Administration en cours d’une chimiothérapie, d’une radiothérapie, d’une immunothérapie ou d’une biothérapie pour le traitement du cancer du sein.
• Administration d’une chimiothérapie, d’agents expérimentaux ou d’un autre traitement anticancéreux, hormis une hormonothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Toxicités cliniquement significatives non revenues à un grade ≤ 1 liées aux traitements antérieurs, à l’exception d’une alopécie, d’une neuropathie ou d’une modification des ongles.
• Hypersensibilité connue à tout composé des produits à l’étude ou allergies connues à l’un des médicaments ou des composés des médicaments utilisés dans le cadre de cette étude.
• Signes de maladie significative, résultats d’analyses biologiques anormaux ou maladie psychiatrique/situation sociale pouvant compromettre la participation du patient à cette étude.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Sérologie VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov