Extrait

Les sarcomes des tissus mous sont des tumeurs malignes rares qui se développent dans les tissus mous tels que les muscles, les tendons, la graisse, les vaisseaux sanguins et lymphatiques, les nerfs et les tissus qui entourent les articulations. Ils sont plus fréquents chez les adultes de 50 à 60 ans, mais un sarcome des tissus mous peut survenir à toute période de la vie. Le sarcome des tissus mous est de stade avancé quand il s’étend à d’autres parties du corps à partir du tissu d’origine, donnant lieu à un cancer métastatique. Le traitement consiste en une chirurgie si c’est possible, parfois en une radiothérapie, mais le traitement principal est toujours une chimiothérapie ou une thérapie ciblée. Le cancer de l’ovaire prend naissance dans les cellules de l’ovaire et il en existe plusieurs catégories qui diffèrent par le type de cellules à l’origine de la tumeur. Le cancer de l’ovaire peut envahir les tissus voisins et aussi développer des métastases dans d’autres parties du corps. Les patientes n’ayant pas de mutations de BRCA ont un meilleur pronostic. L’objectif de cette étude est de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 et d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité de la trabectédine associée au durvalumab chez des patients ayant un sarcome des tissus mous ou un carcinome ovarien à un stade avancé préalablement traité. Dans une première partie de l’étude, les patients recevront de la trabectédine administré selon un schéma d’escalade de dose associée au durvalumab toutes les 3 semaines. La dose de trabectédine sera progressivement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième partie de l’étude. Les patients seront suivis pendant au moins 21 jours lors de cette phase. Dans la deuxième partie de l’étude, les patients recevront de la trabectédine à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première partie, associée au durvalumab toutes les 3 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée totale maximale d’un an avec un suivi des toxicités une fois par semaine pendant 3 semaines, puis toutes les 3 semaines et un suivi de l’efficacité toutes les 2 cures (6 semaines).

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b non randomisée et multicentrique. Dans la phase d’escalade de dose, les patients reçoivent de la trabectédine en IV en escalade de dose associée au durvalumab en IV toutes les 3 semaines. Les patients sont suivis pendant au minimum 21 jours lors de cette phase. Dans la phase d’expansion, les patients reçoivent de la trabectédine en IV à la dose maximale tolérée déterminée lors de la phase d’escalade de dose associée au durvalumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont suivis pendant une durée totale maximale d’un an avec un suivi des toxicités une fois par semaine pendant 3 semaines, puis toutes les 3 semaines, et un suivi de l’efficacité toutes les 2 cures (6 semaines).;

Objectif principal

Déterminer la dose recommandée pour la phase II, la dose maximale tolérée évaluée sur la première cure de traitement, le profil de tolérance et les toxicités limitant la dose de la trabectédine prescrite en association avec le durvalumab.;

Objectif secondaire

Évaluer le profil de toxicité de la trabectédine en association avec le durvalumab (NCI CTCAE v4). Déterminer les premiers signes de l’activité antitumorale de la trabectédine en association avec le durvalumab dans les 2 cohortes d’expansion (selon les critères RECIST 1.1) en termes de meilleure réponse globale, réponse objective sous traitement, réponse objective à 6 mois, statut sans progression à 6 mois, survie sans progression à 1 an et survie globale à 1 an. Étudier la pharmacodynamie de la trabectédine en association avec le durvalumab. Rechercher des biomarqueurs prédictifs de l’activité et de l’efficacité du traitement à partir d’échantillons sanguins et tumoraux.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Sarcome des tissus mous confirmé histologiquement.
• Carcinome ovarien histologiquement prouvé (carcinosarcome inclus) sans mutation connue de BRCA.
• Sarcome des tissus mous traité avec au moins une ligne de chimiothérapie à base d’anthracyclines dans un contexte palliatif.
• Carcinome ovarien traité avec au moins une ligne de traitement contenant du platine.
• Maladie métastatique ou non opérable localement avancée, non accessible au traitement curatif.
• Lésions mesurables selon les critères RECIST 1.1. Au moins une lésion ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long. Les lésions dans la zone irradiée peuvent être considérées comme mesurables si elles progressent à l’inclusion selon RECIST 1.1.
• Progression documentée selon RECIST 1.1 avant l’inclusion.
• Accord pour la réalisation de biopsies tumorales avant et pendant le traitement.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie > 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS, albumine ≥ 25 g/L.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) créatine phosphokinase ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction thyroïdienne : TSH, T3 libre et T4 libre ≤ LNS.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 40 %.
• Test de grossesse négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Atteinte maligne du système nerveux central.
• Tumeur non accessible par biopsie.
• Pathologie maligne antérieure ou concomitante, diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l’exception des carcinomes in situ du col de l’utérus, des carcinomes basocellulaires ou spinocellulaires de la peau ou des carcinomes in situ de la vessie.
• Maladie inflammatoire de l’intestin active ou antérieurement documentée (ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 dernières années (corticostéroïdes ou médicament immunosuppresseur). Les médicaments de substitution (thyroxine, insuline ou corticostéroïdes de substitution pour une insuffisance surrénalienne ou pituitaire) ne sont pas considérés comme une forme de traitement systémique.
• Pneumopathie non infectieuse active.
• Infection nécessitant un traitement systémique.
• Infection bactérienne ou fongique active (CTCAE > 2).
• Antécédent connu de tuberculose active.
• Dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif.
• Traitement avec une chimiothérapie, une immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie dans les 3 dernières semaines.
• Traitement antérieur avec de la trabectédine ou un anti-PD-1, un anti-PD-L1 ou un anti-PD-L2, y compris le durvalumab.
• Traitement concomitant avec un médicament immunosuppresseur dans les 28 jours avant le début du traitement avec du durvalumab, à l’exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou de l’usage de corticostéroïdes systémiques à posologie physiologique.
• Vaccin vivant dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Hypersensibilité connue aux produits de l’étude ou à un composant de leur formulation.
• Absence de retour à un grade ≤ 1 des toxicités suite à un traitement antérieur (sauf alopécie quel que soit le grade et neuropathies périphériques non douloureuses de grade ≤ 2) selon NCI CTCAE V 4.0.
• Infection VIH-1, VIH-2, VHA, VHB ou VHC active à l’inclusion.
• Participation antérieure à cette étude.
• Facteurs géographiques, sociaux ou psychologiques rendant le patient incapable de se conformer aux contraintes du protocole.
• Personne sous protection judiciaire ou privée de liberté.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr