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Etude Side by Cide : Etude de phase 1-2b utilisant des lymphocytes T (LT) génétiquement modifiés, exprimant le gène inductible de la caspase 9 humaine (iCasp9) et le gène de sélection ΔCD19 dans le tr...

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3213

Etude Side by Cide : Etude de phase 1-2b utilisant des lymphocytes T (LT) génétiquement modifiés, exprimant le gène inductible de la caspase 9 humaine (iCasp9) et le gène de sélection ΔCD19 dans le traitement de la réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) chez des patients recevant une greffe hématopoïétique allogénique.

Femme et Homme | Entre 40 ans et 55 ans

Extrait

La réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) reste un des problèmes majeurs responsable de la morbidité et de la mortalité suite à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Malgré les prophylaxies immunosuppressives médicamenteuses actuelles, la GvHD touche toujours plus de 50% des patients recevant une allogreffe familiale compatible. Diverses techniques de manipulation du greffon ont déjà été testées pour limiter cette alloréactivité délétère et une première approche de thérapie génique basée sur la méthodologie du gène suicide, iCasp9, a été expérimentée avec succès. L’objectif de cet essai est d’étudier l’utilisation des lymphocytes T (LT) génétiquement modifiés, exprimant le gène inductible de la caspase 9 humaine (iCasp9) et le gène de sélection ΔCD19 dans le traitement de la réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) lors de la greffe hématopoïétique allogénique. Les patients concernés par cette étude forment deux cohortes : La cohorte initiale, cohorte 1, est composée des patients pour lesquels une greffe de CSH est indiquée et présentant un risque élevé de GvHD, défini par un âge du receveur et du donneur > 40 ans. Les patients de la cohorte 2 constituent un sous-ensemble de la cohorte 1. Ce sont les patients présentant une GvHD aiguë (grade 2 et plus) suite à une greffe de moelle osseuse à faible concentration de cellules immunitaire (B & T-déplété) et une greffe de cellules T génétiquement modifiées pour exprimer le gène de la protéine iCasp9, et qui recevront le traitement par l’AP1903 par voie intraveineuse. Dans le cadre de cette étude, les lymphocytes T seront administrés à des doses croissantes d’un groupe de patients à l’autre. Les lymphocytes T seront administrés par le même cathéter juste avant l’injection de moelle osseuse. Une dose de paracétamol et dexchlorphéniramine sera administrée 30 minutes avant la perfusion pour la prévention de l'hypersensibilité potentielle pour le Solutol HS15 ou l’AP1903. Une seconde dose d’AP1903 pourra cependant être administrée en cas de premier échec. Si les patients et leurs donneurs sont éligibles, l’étude sera réalisée comme suit : * Sélection et vérification de l'éligibilité du donneur et du receveur, entre 80 à 45 jours avant la greffe. * Prélèvement du plasma du donneur 45 jour avant la greffe. * Prélèvement des cellules mononuclées et de plasma du donneur et production des cellules génétiquement modifiées (CGM) exprimant le gène de iCasp9, entre 30 et 20 jours avant la greffe. * Validation des critères de libération des CGM iCasp9 entre 15 à 8 jours avant la greffe. * Une semaine avant la greffe, les patients auront un traitement de conditionnement par du cyclophosphamide associé à une irradiation totale en 6 séances, à raison de 2 séances par jour pendant 3 jours, ou du cyclophosphamide associé à du busulfan par voie intraveineuse. Le jour de la greffe : - Prélèvement de la moelle osseuse du donneur et déplétion en lymphocytes T (CD3+) et B (CD19+), - Injection des CGM (iCasp9) aux patients, - Injection de la moelle osseuse appauvrie en cellules T et B aux patients, - Monitoring (Biothéque, phénotypage CGM, T, B, NK et RTE). Les patients recevront des soins de réanimation hématologique tels que le réclame une greffe de moelle osseuse allogénique pendant 18 mois. Les complications inhérentes à la greffe de moelle telles que la toxicité du conditionnement, la cytopénie et les infections seront traitées de façon habituelle selon les procédures en vigueur (JACIE). Les patients feront l'objet d'une surveillance clinique et biologique planifiée en hôpital de jour et en consultation après leur retour à domicile. Une deuxième administration de cellules génétiquement modifiées sera effectuée entre 1 à 3 mois, le cas échéant. Le suivi des patients se déroulera sur 18 mois : - Examen clinique (quotidien pendant les hospitalisations) sera réalisé de façon hebdomadaire les trois premiers mois, mensuellement jusqu’à 6 mois puis tous les 3 mois. - Bilan Hématologique, bilan biochimique, sérologies infectieuse (pré-greffe) et prélèvement bactério-virologique et fungique (post-greffe) ainsi que la charge virale (CMV, EBV, BKV ; CHU) seront réalisés de façon hebdomadaire les trois premiers mois, mensuellement jusqu’à 6 mois puis tous les 3 mois. - La reconstitution cellulaire sera étudiée par une analyse du chimérisme STR et par un phénotypage à 1, 2, 3 et 6 mois puis tous les 6 mois. - Fonction rénale via le calcul de la clairance de la créatinine sera fait à 2 et 6 mois puis tous les 6 mois. - Bilan hormonal et test de grossesse éventuel, et un myélogramme (selon hémopathie initiale) sera réalisé à 12 et 18 mois. - Scanner thoraco-abdomino-pelvien et tomographie par émission de positons (TEP/TDM) (selon hémopathie initiale) sera réalisé à 3 et 6 mois puis tous les 6 mois. - Electrocardiogramme, une échographie ou scintigraphie cardiaque et une exploration fonctionnelle pulmonaire seront réalisés à 12 et 18 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2b, monocentrique. Les patients sont répartis en deux cohortes : - Cohorte 1 (La cohorte initiale) : patients pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïetiques (CSH) allogénique est indiquée et présentant un risque élevé de GvHD, défini par l’âge du receveur et du donneur > 40 ans. La greffe utilise un greffon allogénique B & T-déplété et de cellules T génétiquement modifiées exprimant iCasp9. - Cohorte 2 (sous-ensemble de la cohorte 1) : patients ayant une GvHD aiguë de grade ≥ 2 suite à l’injection d’un greffon de moelle allogénique B & T-déplété et de cellules T génétiquement modifiées exprimant iCasp9. Ces patients reçoivent le traitement par AP1903 en IV. Dans cette étude, les lymphocytes T sont administrés selon un schéma d’escalade de dose. Les lymphocytes T transduits sont administrés via le même cathéter juste avant l’injection de la moelle osseuse T et B déplétée. Une dose de paracétamol et dexchlorphéniramine sera administrée 30 minutes avant la perfusion pour la prévention de l'hypersensibilité potentielle pour le Solutol HS15 ou l’AP1903. Une seconde dose d’AP1903 peut cependant être administrée en cas de premier échec. Si les patients et leurs donneurs sont éligibles, l’étude est réalisée comme suit : * De J-80 à J-45 : sélection et vérification de l'éligibilité du donneur et du receveur. * A J-45 : prélèvement du plasma du donneur. * De J-30 à J-20 : prélèvement des cellules mononuclées et de plasma du donneur (aphérèse) et production des cellules génétiquement modifiées (CGM) iCasp9 et contrôle qualité. * De J-15 à J-8 : validation des critères de libération des CGM iCasp9. * A J- 7 : les patients recevront un conditionnement par du cyclophosphamide associé à une irradiation totale (12 Gy en 6 séances, 2 séances/jour x 3J) OU du cyclophosphamide associé à du busulfan IV. A J0 : - Prélèvement de la moelle osseuse du donneur et déplétion en lymphocytes T (CD3+) et B (CD19+), - Injection des cellules génétiquement modifiées, - Injection de la moelle osseuse T- et B-déplétée, - Monitoring (Biothéque, phénotypage CGM, T, B, NK et RTE). De J1 à J+18 mois : les patients reçoivent des soins de réanimation hématologique tels que le réclame une greffe de moelle osseuse allogénique. Les complications inhérentes à la greffe de moelle telles que la toxicité du conditionnement, la cytopénie et les infections sont traitées de façon habituelle selon les procédures en vigueur (JACIE). Les patients font l'objet d'une surveillance clinique et biologique planifiée en hôpital de jour et en consultation après leur retour à domicile. De J30 à J90 : deuxième administration de cellules génétiquement modifiées le cas échéant. Le suivi des patients se déroule sur 18 mois : - Examen clinique (quotidien pendant les hospitalisations) est réalisé de façon hebdomadaire les trois premiers mois, mensuellement jusqu’à 6 mois puis tous les 3 mois. - Bilan Hématologique, bilan biochimique, sérologies infectieuse (pré-greffe) et prélèvement bactério-virologique et fungique (post-greffe) ainsi que la charge virale (CMV, EBV, BKV ; CHU) sont réalisés de façon hebdomadaire les trois premiers mois, mensuellement jusqu’à 6 mois puis tous les 3 mois. - La reconstitution cellulaire est étudiée par une analyse du chimérisme STR et par un phénotypage à 1, 2, 3 et 6 mois puis tous les 6 mois. - Fonction rénale via le calcul de la clairance de la créatinine est fait à 2 et 6 mois puis tous les 6 mois. - Bilan hormonal et test de grossesse éventuel, et un myélogramme (selon hémopathie initiale) est réalisé à 12 et 18 mois. - Scanner thoraco-abdomino-pelvien et tomographie par émission de positons (TEP/TDM) (selon hémopathie initiale) est réalisé à 3 et 6 mois puis tous les 6 mois. - ECG, une échographie ou scintigraphie cardiaque et une exploration fonctionnelle pulmonaire sont réalisés à 12 et 18 mois.;

Objectif principal

Cet objectif est évalué sur les patients de la cohorte 2 : Evaluer la réponse au traitement par AP1903 sur des patients atteints de GVHD suite à l’injection d’un greffon de moelle allogénique B & T-déplété et de cellules T génétiquement modifiées exprimant le gène suicide iCasp9 sans prévention médicamenteuse de la GVHD.;

Objectif secondaire

Préciser la dose de lymphocytes T génétiquement modifiées exprimant le gène suicide iCasp9 permettant d'assurer une prise de greffe sans excès de GVHD ni de complications infectieuses (Phase I). Estimer l’incidence, la sévérité des GVHD, de la prise de greffe et de la reconstitution immune suite à l’injection d’un greffon de moelle allogénique B & T-déplété et de cellules T génétiquement modifiées exprimant le gène suicide iCasp9 (cohorte 1) sans prévention médicamenteuse de la GvHD. Estimer l’effet Graft versus Leukemia (GvL) suite à l’injection d’un greffon de moelle allogénique B & T-déplété et de cellules T génétiquement modifiées exprimant iCasp9 et l’effet dose réponse en fonction de la quantité de cellules T injectés (essai en escalade de doses, cohorte 1).

Critère d'inclusion

  • PATIENT RECEVEUR
  • COHORTE 1 :
  • Age ≥ 40 et ≤ 55 ans.
  • Porteur d’une hémopathie maligne justifiant d’une greffe hématopoïétique allogénique.
  • Ayant un risque élevé de GvHD.
  • Disposer d’un donneur familial HLA identique âgé de entre 40 et 60 ans.
  • Indice de Karnofsky ≥ 70%.
  • Survie attendue > 3 mois.
  • Patient affiliée à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé et signé.
  • COHORTE 2 :
  • Critères d’inclusion de la cohorte 1.
  • GvHD aiguë de grade ≥ 2.
  • PATIENTS DONNEUR :
  • Donneur apparenté âgé de plus de 40 ans et apte à donner selon les dispositions réglementaires en vigueur.
  • Ne présentant pas de contre-indication à un don de moelle osseuse sous anesthésie générale et aux procédures d'aphérèses requises par le protocole après un examen médical par l'un des investigateurs protocolaires.
  • Consentement éclairé et signé (pour tous les patients).

Critère de non inclusion

  • Défaillance viscérale contre-indiquant l’utilisation d’un conditionnement myéloablateur.
  • Antécédent de greffe allogénique de CSH.
  • Antécédent de greffe autologue de CSH
  • Localisation neurologique non contrôlée de l’hémopathie justifiant la greffe.
  • Sérologie HIV positive
  • Sérologie hépatite B positive (sauf immunisation post-vaccinale pour l’hépatite B).
  • Sérologie hépatite C positive.
  • Contre-indication pour une allogreffe de moelle à conditionnement myéloablatif.
  • Impossibilité de respecter le suivi protocolaire.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

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