Extrait

Le cancer de la vésicule biliaire ou cholangiocarcinome est le cancer le plus fréquent parmi les cancers des voies biliaires, et le 6e cancer digestif en France. Le cholangiocarcinome intra-hépatique est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules qui recouvrent la lumière des voies biliaires intra-hépatiques. C’est une tumeur localisée à l’intérieur du foie et c’est le deuxième type de cancer primitif du foie en termes de fréquence. Le carcinome hépatocellulaire est un cancer primitif du foie. Il survient presque toujours sur une maladie préexistante, cirrhose ou hépatopathie chronique virale. Certaines souches du virus de l’hépatite B ou C sont davantage susceptibles de causer un cancer. Le GNS561 provoque la mort des cellules cancéreuses en les privant de zinc, élément essentiel pour leur survie. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du GNS561 chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire localement avancé ou métastatique ou un cholangiocarcinome intra-hépatique localement avancé ou métastatique. L’étude se déroulera en 2 étapes. Lors de la première étape (étape à dose variable), les patients seront répartis en plusieurs groupes selon la dose de GNS561 reçue. Tous les patients recevront du GNS561 3 fois par semaine. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. La dose de GNS561 sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer pendant la deuxième partie. Lors de la deuxième étape (étape d’expansion de la dose), tous les patients recevront du GNS561 3 fois par semaine à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première étape jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 4 semaines après la fin du traitement à l’étude et seront contactés tous les 3 mois pendant 2 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2a non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 phases. Phase 1 : phase d’escalade de dose. Les patients sont répartis en plusieurs cohortes selon la dose de GNS561 administrée. Tous les patients reçoivent du GNS561 PO 3 fois par semaine selon un schéma d’escalade de dose par groupe de patients. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à détermination de la dose recommandée pour la phase 2, progression de la maladie ou survenue de toxicités. Phase 2 : phase d’extension de la dose. Tous les patients reçoivent du GNS561 PO 3 fois par semaine à la dose recommandée établie lors de la phase 1. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont suivis pendant 4 semaines après la fin du traitement à l’étude et sont contactés tous les 3 mois pendant 2 ans.;

Objectif principal

- Phase 1 : Évaluer la sécurité et la tolérance. Déterminer la dose recommandée pour la phase 2 d’extension. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du GNS561. - Phase 2a : Évaluer la sécurité et la tolérance. Évaluer l’activité antitumorale.;

Objectif secondaire

Évaluer l’expression de biomarqueurs pharmacodynamiques sanguins (par ex : AFP, ACE et l’antigène CA-19-9). Évaluer l’expression de biomarqueurs pharmacodynamiques dans les biopsies hépatiques (par ex : ZIP4 et Ki67). Évaluer le ratio foie/plasma des concentrations de GNS561 après une cure d’administration. Évaluer l’activité anti-fibrotique sur le foie après des doses répétées par un FibroScan® et le calcul du score de fibrose.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome hépatocellulaire localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement, non éligible à un traitement curatif ou cholangiocarcinome intra-hépatique localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement.
• Masse tumorale
• Score A (classification Child-Pugh) avec absence de décompensation cirrhotique dans les 12 mois précédant l’inclusion.
• Capacité à recevoir une biopsie hépatique le premier jour de la deuxième cure.
• Tumeur mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Maladie mesurable par tomodensitométrie (TDM) ou par imagerie par résonance magnétique (IRM) de l’abdomen et du pelvis et une TDM des poumons ou IRM de l’ensemble du corps.
• Pour les patients ayant un carcinome hépatocellulaire : patient exposé à un traitement antérieur, intolérant ou réfractaire au sorafénib et non éligible à un traitement curatif.
• Pour les patients ayant un cholangiocarcinome intra-hépatique : patient exposé à un traitement antérieur, intolérant ou réfractaire à une première ligne de chimiothérapie et non éligible à un traitement curatif.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine ≥ 10 g/dL, plaquettes > 50 x 109/L.
• Fonction rénale : créatinine sérique
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du screening et au début de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques.
• Anomalie cliniquement significative.
• Antécédents connus d’acrodermatite entéropathique ou mutation connue de ZIP4.
• Antécédents connus d’encéphalopathie.
• Présence de varices oesophagiennes avec des antécédents récents de saignements dans les deux mois précédant l’étude.
• Ascite cliniquement significative ou paracentèse.
• Hémopathies malignes ou autres tumeurs malignes (les patients ayant un carcinome cutané réséqué de manière curative ou un carcinome cervical in situ traité de façon curative sont autorisés).
• Pathologie rénale sévère ou non contrôlée.
• Malabsorption digestive (par ex : by-pass gastrique ou gastrectomie).
• Atteinte d’un organe cliniquement significative ou maladie systémique jugée compromettante.
• Pathologie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Traitement antérieur par sorafénib ou autre chimiothérapie dans les 4 semaines ou les 5 demi-vie du traitement avant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par des nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par anticorps monoclonaux dans les 8 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Radiothérapie palliative des métastases osseuses dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Traitements anticancéreux antérieurs, incluant la chimiothérapie, la radiothérapie, ou tout autre traitement biologique, expérimental ou hormonal dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Les patients devant maintenir un traitement hormonal pour un cancer du sein métastatique ou de la prostate métastatique, prenant une contraception orale, une hormonothérapie de substitution ou recevant une radiothérapie palliative pour les métastases osseuses dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude sont autorisés.
• Traitement antérieur par une thérapie ciblée anti-ZIP4.
• Traitement chronique par agent immunosuppresseur (par ex : les stéroïdes) dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par des médicaments contre-indiqués dans les 14 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou traumatisme cliniquement significatif dans les 4 semaines avant le début du traitement ou chirurgie majeure planifiée pendant l’étude ou chirurgie mineure dans la semaine avant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités non revenues à un grade
• Antécédents connus d’allergie aux dérivés quinolés (par ex : quinine, chloroquine, méfloquine).
• Dépendance connue à l’alcool (consommation > 20 g/jour chez la femme, et > 30 g/jour chez l’homme), ou dépendance aux substances psychoactives.
• Participation à une étude clinique dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Intolérance connue ou hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients du traitement à l’étude.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient sous tutelle ou curatelle.
• Patient ne souhaitant pas s’abstenir de consommer de l’alcool du début de l’étude à la semaine 5.
• Sérologie VIH ou VHB positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov