Extrait

Le cancer colorectal regroupe le cancer du côlon et du rectum. Ce sont les plus fréquents des cancers digestifs en France. Les cellules cancéreuses sont initialement localisées mais peuvent se propager et former des « métastases ». L’intervention chirurgicale, ayant pour but d’enlever la zone malade cancéreuse, constitue le traitement de référence du cancer colorectal. La prise en charge peut aussi passer par l’utilisation d’une chimiothérapie qui consiste à administrer un ou plusieurs médicaments destinés à détruire le plus spécifiquement possibles les cellules cancéreuses. La chimiothérapie de type FOLFIRI (associant le 5-fluorouracil, leucovorin et irinotecan) est un des traitements les plus utilisés pour ce cancer. Le napabucasin est un médicament expérimental ciblant des protéines impliquées dans le développement du cancer. L’objectif de cette étude est d’évaluer le napabucasin en combinaison avec une chimiothérapie standard de type FOLFIRI, comme traitement de seconde ligne, chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique, préalablement traité. Un bilan d’imagerie comprenant un scanner et une imagerie par résonnance magnétique (IRM) du thorax, de l’abdomen et du pelvis sera réalisé avant l’administration du traitement, ainsi que des prélèvements sanguins. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront du napabucasin par voie orale, 2 fois par jour à 12h d’intervalle et une chimiothérapie standard type FOLFIRI en perfusion intraveineuse (IV) associant l’irinotécan, l’acide folinique et le 5-FU (et éventuellement le bévacizumab), au moins 2h après la première dose de napabucasin le 1er jour de chaque cure, toutes les 2 semaines. Les patients du deuxième groupe recevront la chimiothérapie de type FOLFIRI en perfusion IV (et éventuellement le bévacizumab) toutes les 2 semaines. Les patients répondront à des questionnaires de qualité de vie. Les patients seront suivis selon les procédures habituelles du centre.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Un bilan d’imagerie comprenant un CT scan et une IRM du thorax, de l’abdomen et du pelvis est réalisé avant l’administration du traitement, ainsi que des prélèvements sanguins. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du napabucasin PO, 2 fois par jour et du FOLFIRI en perfusion IV au moins 2h après la première dose de napabucasin, toutes les 2 semaines, le 1er jour de chaque cure. Du bévacizumab en perfusion IV peut être associé à la chimiothérapie. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent du FOLFIRI en perfusion IV toutes les 2 semaines. Du bévacizumab en perfusion IV peut être associé à la chimiothérapie. Les patients répondent à des questionnaires de qualité de vie. Les patients sont suivis selon les procédures habituelles du centre.;

Objectif principal

Evaluer la survie globale.;

Objectif secondaire

Evaluer la survie sans progression. Evaluer le taux de réponse objective. Evaluer le taux de contrôle de la maladie. Evaluer le nombre de patients ayant un évènement indésirable. Evaluer la qualité de vie (questionnaires EORTC QLQ-C30). Evaluer l’activité pharmacodynamique du napabucasin lorsqu’il est administré en association avec le FOLFIRI.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement ; bloc fixé en formol et inclus en paraffine (FFPE) du tissu tumoral.
• Echec d’une ligne de traitement contenant au moins 6 cures constituée d’une fluoropyrimidine, de l’oxaliplatine avec ou sans bévacizumab pour la maladie métastatique (l’échec du traitement est défini par une progression radiologique de la maladie dans les 6 mois après la dernière dose de traitement de première ligne).
• Traitement par FOLFIRI approprié et recommandé pour le patient.
• Imageries incluant un CT scan/IRM du thorax, de l’abdomen et du pelvis ou d’autres scans si nécessaires pour documenter les autres sites de la maladie réalisées dans les 21 jours précédant la randomisation dans l’étude.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique dans les 2 semaines précédant la randomisation : hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion de globules rouges dans la semaine précédant l’analyse), polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L (sans transfusion de plaquettes dans la semaine précédant l’analyse).
• Fonction hépatique dans les 2 semaines précédant la randomisation : transaminases ≤ 3 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques, bilirubine ≤ 1,5 x LNS ou ≤ 2 x LNS en cas de métastases hépatiques, albumine > 3 g/dL.
• Fonction rénale dans les 2 semaines précédant la randomisation : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine > 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault), pour les patients recevant du bévacizumab : protéinurie
• Fonction cardiovasculaire : intervalle QTc
• Toute autre analyse de laboratoire faite dans les 2 semaines précédant la randomisation.
• Indice de masse corporelle (IMC) > 18 kg/m2 et poids > 40 kilogrammes.
• Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la dernière dose reçue de FOLFIRI ou 1 mois pour les femmes et 3 mois pour les hommes pour les patients ayant reçu le napabucasin.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 5 jours précédant la randomisation.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales ou leptoméningées connues, même si traitées.
• Antécédents d'autres affections malignes sauf un cancer de la peau non mélanomateux traité de manière adéquate, un cancer in situ du col de l'utérus traité de façon curative ou autres tumeurs solides traitées de façon curative sans signe de maladie depuis > 3 ans.
• Trouble gastro-intestinal qui entraverait significativement l'absorption d'un agent oral (par exemple occlusion intestinale, maladie de Crohn active, colite ulcéreuse, résection gastrique et de l'intestin grêle étendue) ; maladie inflammatoire ou chronique de l’intestin (par exemple une rectocolite hémorragique) ; incapacité ou patient ne voulant pas avaler des capsules quotidiennement.
• Maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection continue ou active, plaies non cicatrisantes ou cicatrisantes cliniquement significatives, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque cliniquement significative, maladie pulmonaire importante (essoufflement au repos ou effort léger).
• Toute condition médicale active qui rendrait le protocole de traitement dangereux ou entraver la capacité du patient à recevoir une thérapie de protocole.
• Déficience en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
• Glucuronidation anormale de la bilirubine, syndrome de Gilbert connu.
• Hypersensibilité au 5-fluorouracil/leucovorin, à l’irinotécan ou au bévacizumab.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Chimiothérapie anticancéreuse ou thérapie biologique si elle est administrée avant la première dose planifiée du médicament à l'étude (napabucasin ou FOLFIRI) dans un délai équivalent à la durée de la cure habituelle du traitement. Une exception est faite pour les fluoropyrimidines orales (par exemple la capécitabine, S-1), où un minimum de 10 jours après la dernière dose doit être observé avant la première dose planifiée du médicament à l'étude. Une dose standard de bévacizumab (5 mg/kg) peut être administrée avant la perfusion de FOLFIRI, tant que la décision d'inclure ou d'exclure définitivement le bévacizumab est prise avant la randomisation du patient.
• Radiothérapie, immunothérapie (y compris l'immunothérapie administrée à des fins thérapeutiques non malignes), ou agents expérimentaux dans les quatre semaines suivant la première dose prévue du médicament à l'étude, à l'exception d'une dose unique de rayonnements pouvant atteindre 8 Gy avec intention palliative pour le contrôle de la douleur jusqu'à 14 jours avant la randomisation
• Plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure administrée dans le cadre de la maladie métastatique.
• Traitement antérieur par napabucasin.
• Traitement par millepertuis ou de la phénytoïne.
• Patients prévoyant de recevoir un vaccin contre la fièvre jaune au cours du traitement à l'étude.
• Participation et traitement par une thérapie dans une autre étude clinique concomitante (les patients participants à une étude observationnelle peuvent participer à cette étude).
• Toute condition (psychologique, géographique, etc.) qui ne permet pas le respect du protocole.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Patient recevant du bévacizumab :
• Antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive (> classe 2 NYHA), maladie coronarienne active, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’entrée dans l’étude, angine instable non évaluée dans les 3 mois ou angor instable (symptômes d'angine de poitrine au repos) ou arythmies cardiaques nécessitant un traitement antiarythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés), hypertension artérielle non contrôlée actuelle malgré une prise en charge optimale, antécédents de crise hypertensive, antécédents d'événements thrombotiques ou emboliques artériels dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique, dissection aortique, maladie vasculaire périphérique symptomatique), diathèse hémorragique ou de coagulopathie cliniquement significative.
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'ulcère peptique ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois, blessure sérieuse, non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
• Antécédent de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).
• Anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude ainsi que procédure chirurgicale mineure (à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire ou biopsie de la moelle osseuse) dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude
• Antécédents d'hypersensibilité aux cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr