Extrait

Le cancer de la prostate constitue un problème sanitaire majeur puisqu’il représente le cancer le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans. Le cancer de la prostate se développe à partir de cellules de la prostate qui se transforment et se multiplient de façon anarchique. Il évolue lentement et peut donner des métastases. La majorité des cancers de la prostate métastatiques vont développer une résistance à la castration due à l’émergence de mutations du récepteur des androgènes. La résistance à la castration est caractérisée par une expression persistante de récepteurs androgènes de haut niveau et par une résistance aux inhibiteurs conventionnels des récepteurs androgéniques. Cette situation représente un défi thérapeutique. Le talazoparib empêche l’action des enzymes PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies réponse aux lésions de l'ADN cellulaire, comme la réparation de l'ADN, la transcription génétique, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses en empêchant la réparation de l'ADN, sa réplication et sa transcription et entraînent enfin la mort des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude d’évaluer l’efficacité et la sécurité du talazoparib chez des hommes ayant un cancer de la prostate résistant à la castration et des défauts dans la réparation de l’ADN, précédemment traités par une chimiothérapie à base de taxane et en progression après avoir reçu un traitement par un nouvel agent hormonal (enzalutamide et/ou acétate d’abiratérone associé à de la prednisone). Les patients recevront du talazoparib 1 fois par jour. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 34 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 multicentrique. Les patients reçoivent du talazoparib 1 fois par jour. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 34 mois.;

Objectif principal

Évaluer le taux de réponse objective à 34 mois.;

Objectif secondaire

Évaluer le temps de réponse objective. Évaluer la durée de réponse. Évaluer la proportion de patients avec une réponse spécifique à l’antigène prostatique (PSA) ≥ 50%. Évaluer la proportion de patients ayant une conversion du nombre de cellules tumorales circulantes. Évaluer le temps de progression de PSA. Évaluer la survie sans progression par radiographie. Évaluer le taux de survie globale. Évaluer la douleur déclarée par le patient à l’aide de l’échelle BPI-SF. Évaluer la qualité de vie à l’aide de l’échelle EQ-5D-3L. Évaluer la sécurité par le pourcentage de patients ayant des événements indésirables, des événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement à l’étude, des événements indésirables conduisant à la mort, des événements indésirables graves, des événements indésirables lié au traitement à l’étude. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome confirmé histologiquement ou cytologiquement sans marque de cellule en bague à chaton ou caractéristiques de petites cellules.
• Déficit de réparation des dommages de l'ADN évalué de manière centralisée par un panel de biomarqueurs de mutation génique (test de tissu tumoral de novo ou archivistique (via le laboratoire central) ou par un test historique préalable (avec l'approbation du sponsor) à l'aide du panel de gènes Foundation Medicine, Foundation One CDx ™ NGS.
• Maladie progressive à l’entrée dans l’étude définie avec 1 ou plusieurs des 3 critères suivants :un minimum de 3 valeurs de PSA en hausse avec une intervalle d’au moins 1 semaine entre les dosages (la valeur de PSA du laboratoire central de dépistage doit être ≥ 2 μg/L (2 ng/mL) si elle se qualifie uniquement par progression de PSA) ; progression de la maladie des tissus mous telle que définie par les critères RECIST v1,1 ; progression de la maladie osseuse définie par PCWG3 avec 2 ou plusieurs nouvelles lésions métastatiques mesuré par scintigramme osseux.
• Progression documentée (radiographique ou biochimique) pendant au moins un nouveau traitement hormonal (enzalutamide et/ou acétate d’abiratérone associé à de la prednisone) pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration métastatique, quel que soit l’hormonothérapie néoadjuvante antérieur pour un cancer de la prostate non castré ou cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (M0
• Métastases.
• Taux de testostérone ≤ 1,73 nmol/L (50 ng/dL) au dépistage.
• Patient consentent à un prélèvement d'échantillons de salive pour un comparateur de lignée germinale, sauf si cela est interdit par le comité d'éthique.
• Traitement antérieur avec 1 ou 2 schémas de chimiothérapie incluant au moins 1 régime à base de taxane pour le cancer de la prostate métastatique (non castré ou castré). Les patients peuvent avoir reçu du radium-223 et/ou du cabazitaxel, ou avoir été jugés inéligibles ou avoir refusé cette thérapie.
• La posologie du bisphosphonate ou du denosumab doit être stable depuis au moins 4 semaines avant le jour le début du traitement à l’étude.
• Au moins une lésion des tissus mous mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Orchiectomie bilatérale ou traitement de privation androgénique en cours avec un agoniste/antagoniste de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) (castration chirurgicale ou médicale).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 4 mois près la fin de du traitement à l’étude.
• Les hommes doivent accepter de ne pas donner leur sperme dès le début du traitement à l’étude, et 4 mois après la dernière dose du médicament à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastase cérébrale connue ou suspectée ou maladie leptoméningée active.
• Insuffisance rénale, hépatique ou osseuse importante.
• Compression de la moelle épinière symptomatique ou imminente ou syndrome de cauda equina.
• Antécédent de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë.
• Autre cancer dans les 3 ans avant l’inclusion. Les patients ayant un cancer de la peau (n’étant pas un mélanome), ou un cancer stade 0 ou de stade 1 selon l’« American Joint Committee » avec une probabilité de récurrence suivant l’opinion de l’investigateur et du promoteur sont autorisés.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Traitement antérieur par chimiothérapie à base d'inhibiteur de PARP, de cyclophosphamide ou de mitoxantrone. Les patients qui ont arrêté une chimiothérapie antérieure à base de platine moins de 6 mois avant l’inclusion ou dont la maladie avait déjà évolué sous traitement à base de platine à un moment donné dans le passé ne sont pas autorisés.
• Traitement concomitant par chimiothérapie systémique, par un traitement hormonal, biologique ou par radionucléide pour le traitement du cancer métastatique de la prostate (autre que les agents approuvés ciblant les os et les agonistes / antagonistes de la GnRH) ou tout autre médicament expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement. .
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement concomitant par chimiothérapie cytotoxique ou médicament expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la durée la plus longue) avant le début du traitement à l’étude ou pendant la participation à l’étude.
• Traitement concomitant ou anticipée dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l’étude ou une utilisation anticipée en cours de l’étude des inhibiteurs Pgp suivants : amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, vérapamil et valspodar.
• Radiothérapie dans les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l’étude.
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergies ou d’hypersensibilités aux composants du traitement à l’étude.
• Incapacité à avaler un traitement ou trouble gastro-intestinal affectant l'absorption.
• Toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique (maladie concomitante, infection ou comorbidité) qui interfère avec la capacité de participer à l’étude, provoque une augmentation du risque, ou complique l’interprétation des données, de l’avis de l’investigateur ou du sponsor.
• Toute condition médicale pouvant empêcher le patient de se conformer avec les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et aux contraintes du protocole et autres procédures.
• Être ou avoir un membre de la famille immédiate (par exemple, le conjoint, le parent, le tuteur légal, le frère ou la soeur ou l'enfant) qui travaille dans un site d'investigation ou fait partie du personnel du sponsor directement impliqué dans cet essai, sauf autorisation éthique prospective.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov