Extrait

L’objectif de cette étude est d’évaluer le taux de survie sans événement chez des enfants de plus de 5 ans ayant un médulloblastome de risque standard avec profil biologique de faible risque (PNET 5 MB-LR) ou de risque moyen (PNET 5 MB-SR). Cette étude comprendra deux parties : La première partie concernant les patients ayant un médulloblastome de risque standard avec profil biologique de faible risque (PNET 5 MB-LR). Ces patients recevront, vingt-huit jours après la chirurgie, une radiothérapie au niveau crâniospinal à la dose de 18 Gy puis un boost sur le site tumoral initial pour atteindre la dose locale de 54 Gy, cinq fois par semaine, soit une durée de 6 semaines. Six semaines après la fin de la radiothérapie, les patients recevront six cures d’une chimiothérapie de maintenance à base de deux types de traitement : le traitement A comprendra du cisplatine et de la vincristine administré par voie intraveineuse et le traitement B comprendra du cyclophosphamide administré par voie orale et de la vincristine. Dans le cadre de cette étude PNET5 MB-LR, les deux traitements seront administrés alternativement selon l’ordre de A-B-A-B-A-B avec un intervalle de six semaines entre le traitement A et le traitement B et un intervalle de trois semaines entre le traitement B et le traitement A, pour un total de sept mois de traitement. La deuxième partie concernant les patients ayant un médulloblastome de risque standard avec profil biologique de risque moyen (PNET 5 MB-SR). Dans cette partie, les patients seront répartis de façon aléatoire en deux groupes: Les patients du premier groupe recevront une radiothérapie crâniospinale à la dose de 23,4 Gy puis un boost sur le site tumoral initial pour atteindre la dose locale de 54 Gy, cinq fois par semaine, soit une durée de 6 semaines. Les patients du deuxième groupe recevront un traitement par carboplatine administré par voie intraveineuse, cinq fois par semaine, une à quatre heures avant une radiothérapie administrée selon les mêmes modalités que les patients du premier groupe. Six semaines après la fin de la radiothérapie, les patients recevront six cures d’une chimiothérapie de maintenance à base des deux types de traitement A et B. Dans le cadre de cette étude PNET5 MB-SR, les deux traitements seront administrés alternativement selon l’ordre de A-B-A-B-A-B-A-B avec un intervalle de six semaines entre le traitement A et le traitement B et un intervalle de trois semaines entre le traitement B et le traitement A, pour un total de neuf mois de traitement. Un examen clinique, des examens biologiques (un prélèvement sanguin et une ponction lombaire) et d’imagerie (IRM avec injection de produit de contraste) seront réalisés après l’exérèse chirurgicale initiale et avant l’inclusion dans l’étude. Au cours du traitement, une surveillance de l’IRM avec injection de produit de contraste sera effectuée avant le début de la chimiothérapie puis toutes les trois et six cures de chimiothérapie. Après la fin des traitements, les patients seront revus tous les quatre mois pendant la première année, puis tous les six mois au cours de la deuxième année, et enfin chaque année jusqu'à la cinquième année. Le bilan de suivi comprenant notamment un examen clinique, un examen radiologique (IRM) et une évaluation des fonctions cognitives et de la qualité de vie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude multicentrique comprenant deux parties. Partie 1 (PNET 5 MB-LR) : étude de phase 2 non randomisée. Dans les 28 jours suivants la chirurgie, les patients reçoivent une radiothérapie au niveau crâniospinal de 18 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, répétée 5 fois par semaine, avec un boost de 36 Gy au niveau de la tumeur primitive, à raison de 1,8 Gy par faction, répétée 5 fois par semaine. Les patients reçoivent, 6 semaines après la fin de la radiothérapie, 6 cures de chimiothérapie de maintenance à base de deux types de traitement : - Traitement A comprenant du cisplatine en perfusion IV à J1, de la lomustine PO à J1 et de la vincristine en perfusion IV à J1 et J8. - Traitement B comprenant du cyclophosphamide IV à J1 et J2 et de la vincristine IV à J1. Dans le cadre de cette étude les deux traitements sont administrés selon l’ordre de A-B-A-B-A-B avec un intervalle de 6 semaines entre le traitement A et le traitement B et un intervalle de 3 semaines entre le traitement B et le traitement A, pour un total de 27 semaines de traitement. Partie 2 (PNET 5 MB-SR) : étude de phase 3 randomisée. Les patients sont randomisés en deux bras : - Bras A : Dans les 28 jours suivants la chirurgie, les patients reçoivent une radiothérapie au niveau crâniospinal de 23,4 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, répétée 5 fois par semaine, avec un boost de 30,6 Gy au niveau de la tumeur primitive, à raison de 1,8 Gy par faction, répétée 5 fois par semaine. - Bras B : les patients reçoivent un traitement par carboplatine administré en IV, 5 fois par semaine, 1 à 4 heures avant une radiothérapie administrée selon les mêmes modalités que les patients du Bras A, pendant 6 semaines. Les patients des deux bras reçoivent, 6 semaines après la fin de la radiothérapie, 8 cures de chimiothérapie de maintenance administrée selon les mêmes modalités que chez les patients de la partie 1, pendant 36 semaines. Un examen clinique, des examens biologiques (un prélèvement sanguin et une ponction lombaire) et d’imagerie (IRM avec injection de produit de contraste) seront réalisés après l’exérèse chirurgicale initiale et avant l’inclusion dans l’étude. Au cours du traitement, une surveillance de l’IRM avec injection de produit de contraste est effectuée avant le début de la chimiothérapie puis toutes les trois et six cures de chimiothérapie. Après la fin des traitements, les patients seront revus tous les quatre mois pendant la première année, puis tous les six mois au cours de la deuxième année, et enfin chaque année jusqu'à la cinquième année. Le bilan de suivi comprenant notamment un examen clinique, un examen radiologique (IRM) et une évaluation des fonctions cognitives et de la qualité de vie.;

Objectif principal

Partie 1 (groupe PNET 5 MB-LR) : obtenir un taux de survie sans événement de trois ans supérieur à 80% lorsque les patients sont traités avec la radiothérapie suivie d’une chimiothérapie de maintenance. Partie 2 (groupe PNET 5 MB-SR) : comparer le taux de survie sans événement entre le groupe de patients traités par irradiation avec ou sans carboplatine, suivie d'une chimiothérapie de maintenance modifiée.;

Objectif secondaire

Evaluer le taux de survie globale. Déterminer le motif de rechute dans les groupes de traitement. Evaluer le taux de survie sans progression (partie 2). Tester la faisabilité du traitement de carboplatine en association avec la radiothérapie (partie 2). Étudier les effets tardifs de l'approche dose-réduite sur la fonction auditive, endocrinienne, et neurologique ainsi que sur l'état de santé général, la fonction exécutive et la qualité de vie (partie 1) Comparer les effets tardifs sur la fonction auditive, endocrinienne, et neurologique dans les groupes de traitement ainsi que sur l'état de santé général, la fonction exécutive et la qualité de vie (partie 2). Etudier prospectivement la valeur pronostique, diagnostique et prédictive des biomarqueurs dans le traitement du médulloblastome.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 5 ans et ≤ 22 ans.
• Médulloblastome prouvé histologiquement, y compris les sous-types tels que le médulloblastome classique ou nodulaire/desmoplasique (selon la classification de l'OMS 2007).
• Médulloblastome de risque standard défini par : résection chirurgicale totale ou quasi totale avec tumeur résiduelle ≤ 1,5 cm2 (mesurée sur plan axial) à l’IRM post-opératoire précoce.
• Matériel biologique tumoral disponible de haute qualité, y compris des échantillons de tumeur frais, congelés pour l'évaluation moléculaire de biomarqueurs (tels que le gène MYC).
• Profil biologique de bas risque défini par l’activation de la voie WNT. Celle-ci est définie par la présence de (i) la mutation somatique de la β-caténine (obligatoire), ou (ii) par l’expression nucléaire de la β-caténine en immunohistochimie (obligatoire) associée à une mutation de la β-caténine, ou (iii) par l’expression nucléaire de la β-caténine en immunohistochimie associée monosomie 6 en CGH array (optionnel).
• Profil biologique de risque moyen défini par l’absence des critères d’activation de la voie WNT.
• La radiothérapie doit débuter dans les 28 jours après l’intervention chirurgicale (accepté jusqu’à 40 jours).
• Grades de toxicité CTC des fonctions hépatique, rénale et hématologique
• Fonction auditive : conduction osseuse, ou conduction aérienne et tympanométrie normale ≥ 20 dB à 1-3 kHz.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé écrit.

Critère de non inclusion

• Tumeur neuroectodermique primitive du tronc cérébral ou supratentorielle.
• Tumeur tératoïde rhabdoïde atypique.
• Médulloépithéliome.
• Médulloblastome à grandes cellules, ou médulloblastome anaplasique ou médulloblastome avec nodularité extensive confirmée.
• Métastases du système nerveux central (SNC) et spinal sur l’IRM.
• Présence de cellules tumorales sur l’examen de cytocentrifugation du liquide céphalo-rachidien (LCR) prélevé par ponction lombaire.
• Preuve clinique de présence métastatique extra-SNC.
• Amplification du gène MYC ou MYCN ou gène MYC ou MYCN ou bêta-caténine non déterminable.
• Prédisposition connue au médulloblastome tels que le syndrome de Li-Fraumeni, le syndrome de Gorlin, ou le syndrome de Turcot ou toute maladie prédisposant aux cassures des brins d’ADN.
• Traitement préalable pour le médulloblastome autre que la chirurgie.
• Contre-indication à la radiothérapie ou à la chimiothérapie.
• Patient traité antérieurement pour une tumeur au cerveau ou tout autre type de maladie maligne.
• Patients ne pouvant pas être suivis régulièrement pour des raisons psychologiques, sociales, familiales ou géographiques.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr