Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : la peau, les os, les organes… Ce sont les plus fréquents. Des cellules saines se transforment en cellules cancéreuses, elles sont initialement localisées mais peuvent se propager et former des « métastases ». De nouvelles stratégies sont apparues au cours de ces dernières années pour traiter ce type de cancer, comme l’immunothérapie, qui consiste à stimuler le système immunitaire face aux maladies et infections, ou encore les thérapies ciblées. Malgré les progrès thérapeutiques dans ces domaines, il existe un besoin médical persistant de traitements anticancéreux efficaces ciblant de manière sélective les cellules cancéreuses. Le NP137 est un anticorps monoclonal qui a démontré une efficacité et une bonne tolérance dans des études pré-cliniques. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance, les caractéristiques et l’activité antitumorale du NP137 chez des patients ayant une tumeur solide à un stade avancé ou métastatique. L’étude sera réalisée en 2 étapes : - Lors de la première étape qui consistera à déterminer la dose recommandée pour la phase suivante, les patients recevront du NP137 en perfusion intraveineuse (IV) sur 1h30, toutes les 2 semaines. - Lors de la deuxième étape, les patients recevront du NP137 en perfusion IV sur 1h30, à la dose recommandée déterminée lors de la première étape, toutes les 2 semaines. Les patients recevront ce traitement tant que le bénéfice clinique sera favorable, jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Un électrocardiogramme sera effectué dans la semaine précédant le traitement, avant et 2h après l’administration le 1er jour des 4 premières cures, et lors de la visite de fin de traitement. Une angiographie ou échographie cardiaque sera réalisée lors de la sélection et de la visite de fin de traitement. Des prélèvements sanguins seront collectés dans la semaine précédant le traitement, la veille de l’administration du NP137 de chaque cure, le 1er et 8ème jour des 2 premières cures et lors de la visite de fin de traitement. Une étude exploratoire (optionnelle pour les patients de la 1ère étape mais obligatoire pour les patients de la 2ème étape) est aussi réalisée. Des échantillons tumoraux seront prélevés. Des prélèvements sanguins seront collectés avant le traitement, en fin d’injection, puis à 1h, 4h, et 6h après l’injection le 1er jour des 2 premières cures, puis les 5 premiers jours, le 8ème jour et le 10ème jour et enfin avant et après injection lors des cures 3, 4 et 6. Une visite de fin de traitement sera prévue 1 mois après la dernière prise de traitement et les patients seront suivis tous les 3 mois pendant 1 an.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. L’étude est réalisée en 2 étapes : - Etape 1 : étape d'escalade de dose selon un schéma 3+3. Les patients reçoivent du NP137 (anticorps monoclonal humanisé d’isotype IgG1) en perfusion IV sur 1h30, toutes les 2 semaines. - Etape 2 : phase d’extension. Les patients reçoivent du NP137 en perfusion IV sur 1h30, à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la première étape, toutes les 2 semaines. Les patients reçoivent ce traitement tant que le bénéfice clinique est jugé favorable, jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicité inacceptable. Un ECG est effectué dans la semaine précédant le traitement, avant la perfusion et 2h post-dose à J1 des 4 premières cures puis si cliniquement indiqué, et lors de la visite de fin de traitement. Une angiographie multiplane (MUGA) ou échographie transthoracique (ETT) est réalisée lors de la sélection et de la visite de fin de traitement. Des prélèvements sanguins sont collectés dans la semaine précédant le traitement, la veille de l’administration du NP137 de chaque cure, à J1 et J8 des 2 premières cures et lors de la visite de fin de traitement. Une étude translationnelle est aussi réalisée, optionnelle pour les patients inclus dans la phase d’escalade de dose mais obligatoire pour les patients de la phase d’extension. Des échantillons tumoraux sont prélevés. Des prélèvements sanguins sont collectés en pré-dose, en fin d’injection, puis à 1h, 4h, et 6h après l’injection à J1 des 2 premières cures, puis à J2, J3, J4, J5, J8 et J10 et enfin en pré-dose et en fin d’injection lors des cures 3, 4 et 6. Une visite de fin de traitement est prévue 1 mois après la dernière prise de traitement et les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 1 an.;

Objectif principal

Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) du NP137. Evaluer l’activité clinique du NP137.;

Objectif secondaire

Définir le profil de tolérance et le profil pharmacocinétique du NP137. Evaluer la présence d’anticorps anti-NP137 au cours du traitement. Collecter des données préliminaires de l’efficacité clinique du NP137. Evaluer l’expression de la nétrine 1 et de ces récepteurs par ISH & ICH. Evaluer l’apoptose par IHC Analyser par “RNA sequencing” pour identifier une signature associée aux effets biologiques du NP137. Un effet sur les cellules souches tumorales (CSCs) et/ou sur une signature type “wound healing” sera recherché tout particulièrement. Evaluer la fréquence et le phénotype des CAFs (par IHC pour CD90, FAP, αSMA). Evaluer l’expression de marqueurs de « CSCs » (par IHC pour ALDH1, CD44, etc.).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur solide à un stade avancé ou métastatique (tout type histologique) confirmé histologiquement ; progression de la maladie documentée après au moins une ligne de traitement en phase métastatique ou avancée avec au moins une lésion mesurable (RECIST v1.1).
• Le patient doit être un candidat approprié pour un traitement par une thérapie expérimentale c’est-à-dire sans aucune option thérapeutique curative.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L sans transfusion dans les 21 jours avant l’administration de la première dose de traitement à l’étude, INR ≤ 1,5, temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de MDRD ou CKD-EPI) ou créatinine ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques, bilirubine ≤ 1,5 x LNS à l’exception des patients ayant la maladie de Gilbert pour lesquels la bilirubine totale ≤ 3 mg/dL est acceptable.
• Fonction cardiovasculaire : QTc ≤ 470 millisecondes, pression artérielle systolique
• Sevrage thérapeutique : chimiothérapie, thérapie ciblée > 2 semaines, radiothérapie > 4 semaines, anticorps monoclonaux > 4 semaines, traitement immunosuppresseurs > 2 semaines à l’exception des corticostéroïdes nasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à une dose qui n’excède pas 10 mg/jour de prednisone ou un corticostéroïde équivalent, hormonothérapie > 1 semaine (à l’exception des analogues GnRH qui sont autorisés pour les patients ayant un cancer de la prostate pendant la durée de l’étude, chirurgie majeure > 4 semaines.
• Méthode de contraception efficace (2 formes de contraception pour les femmes) pour les patients en âge de procréer (pas les femmes ménopausées depuis au moins 1 an ou les femmes ayant subi une stérilisation chirurgicale), ou abstinence, pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière prise de traitement.
• Test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours précédant l’administration de la première dose de traitement à l’étude.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Phase d’extension :
• Disponibilité d’au moins 2 examens d’imagerie antérieurs à l’administration de la première dose de traitement à l’étude incluant l’examen réalisé dans les 28 jours (examen de baseline) et un examen antérieur plus récent pour évaluer la cinétique de croissance tumorale.
• Disponibilité de matériel tumoral représentatif archivé en bloc fixé en formol et inclus en paraffine (FFPE) associé à un compte-rendu histologique.
• Présence d’au moins une lésion biopsiable (c’est-à-dire au moins une lésion de diamètre ≥ 10 millimètres, visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané).

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales actives ou non traitées à l’exception des lésions cérébrales asymptomatiques, radiologiquement stables, ou précédemment irradiées depuis au moins 4 semaines et sans prise de corticoïde depuis au moins 3 semaines.
• Autre tumeur invasive au cours des 2 dernières années à l’exception des tumeurs avec un risque minime de métastases ou de décès, tels que carcinome in situ du col utérin traité de manière adéquate, un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde, un cancer de la prostate localisé, un carcinome canalaire in situ traité de façon curative.
• Maladie neurodégénérative connue (maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, maladies à prions, maladies des motoneurones, maladie de Huntington, ataxie spinocérébelleuse, amyotrophie spinale…) ou maladie neuro-inflammatoire (par exemple sclérose en plaque).
• Toute maladie intercurrente non contrôlée qui pourrait compromettre le respect du protocole incluant entre autre, mais non limitée à : antécédent de maladie hépatique chronique ou preuve de cirrhose hépatique, maladie cardiaque cliniquement significative incluant : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, antécédents d’infarctus du myocarde, syndromes coronaires aigus, antécédent ou évidence d’arythmie ou d’anomalie de la conduction cardiaque significative dans les 6 mois précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
• Persistance de toxicité relative à des traitements antérieurs de grade ≥ 2 (CTCAE V4.03) à l'exception de l'alopécie (tous grades), des valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion, de la neuropathie sensorielle périphérique grade ≥ 3.
• Hypersensibilité connue à l’un des excipients du traitement de l’étude ou à un anticorps monoclonal humanisé.
• Nécessité d’un traitement par : tout anti-cancéreux expérimental autre que le traitement de l’étude, toute chimiothérapie, radiothérapie concurrente (à l’exception de la radiothérapie palliative, réalisée sur une lésion non-cible), immunothérapie, traitement biologique ou hormonal à l’exception des analogues de la GnRH pour les cancers de la prostate, traitement immunosuppresseur incluant méthotrexate, azathioprine, et les antagonistes du TNF-α (utilisation d’immunosuppresseurs pour la gestion des évènements indésirables ou chez les patients présentant des allergies aux produits de contraste autorisée), toute chirurgie majeure, tout facteur de croissance hématopoïétique (uniquement pendant la période d’observation des toxicités dose limitante).
• Incapacité à comprendre et à se conformer aux visites de suivi et procédures imposées par le protocole.
• Toute pathologie psychiatrique ou situation sociale particulière.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr