Extrait

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) forment un ensemble de maladies caractérisées par la production insuffisante de cellules sanguines matures saines par la moelle osseuse. Les cellules sanguines immatures, appelées blastes, ne fonctionnent pas correctement et s’accumulent dans la moelle osseuse et le sang. Les SMD sont classés en fonction de leur risque, et plus le risque est élevé, plus le risque d’évolution vers une leucémie aiguë est important. Le traitement aura pour but de prévenir ou ralentir cette évolution. Les agents hypométhylants (HMA) sont de nouveaux médicaments de plus en plus utilisés dans le traitement des SMD, ils agissent comme une chimiothérapie mais réactivent aussi certains gènes des cellules anormales qui, inactivés, jouent un rôle dans l’évolution de la maladie. L’objectif de cette étude est d’étudier l’efficacité et la sécurité de l’association d’azacitidine et de durvalumab en comparaison avec l’azacitidine seule chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique et n’ayant pas obtenu de réponse objective suite à un traitement par HMA. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe seront divisés en 2 sous-groupes (un groupe de patients dont la maladie est stable et un groupe de patients dont la maladie est en progression). Les patients des 2 sous-groupes recevront de l’azacitidine par voie orale les 3 premières semaines de chaque cure, une cure durant 28 jours. Les patients du 2ème groupe seront divisés en 2 sous-groupes (un groupe de patients dont la maladie est stable et un groupe de patients dont la maladie est en progression). Les patients des 2 sous-groupes recevront de l’azacitidine par voie orale les 3 premières semaines de chaque cure, une cure durant 28 jours et du durvalumab par voie intraveineuse. Les patients seront suivis selon les procédures habituelles du centre.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (monothérapie) : les patients sont divisés en 2 sous-groupes (un groupe maladie stable et un groupe en progression de la maladie). Les patients des 2 sous-groupes reçoivent de l’azacitidine PO (CC-486) les 3 premières semaines de chaque cure, une cure durant 28 jours. - Bras B (combinaison) : les patients sont divisés en 2 sous-groupes (un groupe maladie stable et un groupe en progression de la maladie). Les patients des 2 sous-groupes reçoivent de l’azacitidine PO (CC-486) les 3 premières semaines de chaque cure, une cure durant 28 jours et du durvalumab IV. Les patients sont suivis selon les procédures habituelles du centre.;

Objectif principal

Evaluer le taux de réponse objective globale.;

Objectif secondaire

Evaluer la survie globale et la survie sans progression. Evaluer le délai d’apparition et la durée des réponses. Evaluer l’évolution de la maladie de la progression vers la stabilisation et le délai pour y parvenir. Evaluer la durée de la stabilité de la maladie. Evaluer la progression et le délai vers une leucémie aiguë myéloïde. Evaluer les évènements indésirables (type, fréquence et sévérité) dus au CC-486. Evaluer la pharmacocinétique : Cmax, AUCt, AUCinf, Tmax, t1/2, clairance totale apparente, volume de distribution.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Syndrome myélodysplasique (MDS) documenté (critères de la classification French-American British).
• Progression documentée de la maladie ou maladie stable comme meilleure réponse au traitement par azacitidine ou décitabine. Une progression de la maladie est définie comme (critères IWG) : moins de 5% de blastes initialement et ≥ 100% d’augmentation à 8% ou ≥ 5% de blastes initialement et ≥ 50% d’augmentation à 10% avant traitement par HMA, toute aggravation de la maladie avant traitement par HMA incluant les aggravations cliniquement significatives soutenues par les valeurs de granulocytes, plaquettes, ou hémoglobine (≥ 2 valeurs à ≥ 2 semaines d’intervalle, l’aggravation des granulocytes ou plaquettes devrait diminuer de ≥ 50% avant le traitement par HMA, l’aggravation de l’hémoglobine devrait diminuer ≥ 1,5 g/dL avant le traitement par HMA injectable chez des patients n’ayant pas reçus de transfusion de globules rouges, aggravation significative des globules rouges ou des besoins transfusionnels plaquettaires. Une maladie stable est définie comme (critères IWG) : échec à atteindre une réponse objective.
• Traitement adéquat avec un agent hypométhylant (HMA) injectable (azacitidine ou décitabine) comme dernière intervention thérapeutique avant d’être inclus dans l’étude. Le traitement est défini comme adéquat si le patient a reçu au moins 6 cures consécutives de 4 semaines de traitement d’azacitidine, ou au moins 4 cures consécutives de 6 semaines de traitement de décitabine sur 3 jours ou au moins 6 cures consécutives de 4 semaines de décitabine sur 5 jours, ou a démontré une incapacité à tolérer un traitement par HMA injectable dû à la toxicité de celui-ci après au moins 3 mois de tentative de traitement : 3 cures de 28 jours d’azacitidine ou de décitabine sur 5 jours ou 2 cures de 42 jours de décitabine sur 3 jours.
• Le patient doit avoir reçu la dernière dose de traitement par HMA injectable ≤ 16 semaines avant le screening de l’étude ≥ 3 semaines avant la date programmée de la première dose du produit expérimental.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hépatique : transaminases
• Fonction hématologique : anémie hémolytique auto-immune avec un compte de réticulocytes corrigé > 2% et un test de Coombs positif ou > 50% de bilirubine indirecte, globules blancs ≤ 20 x 109/L.
• Fonction rénale : créatinine
• 2 tests de grossesse sérique et urinaire négatifs dans les 3 jours sous supervision médicale précédant la thérapie à l’étude, avant chaque cure de traitement et après la dernière dose du produit expérimental.
• La patients doit s’engager à pratiquer une abstinence continue de tout rapport hétérosexuel (ce qui doit être contrôlé chaque mois) ou à utiliser une méthode de contraception efficace dans le mois précédant l’administration de durvalumab ou d’azacitidine, pendant toute la durée de l’étude (incluant les interruptions de doses) et jusqu’à 3 mois après la dernière dose de durvalumab ou d’azacitidine.
• Le patient doit s’abstenir de donner ses ovules ou son sperme durant toute la durée de l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière dose de durvalumab ou du produit expérimental.
• Capacité à respecter le calendrier des visites de l’étude et les autres exigences du protocole.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Progression rapide du syndrome myélodysplasique (MDS) définie par : doublement cliniquement significatif du pourcentage de blastes dans le sang (≥ 20%) dans les 8 semaines menant à la première dose du produit à l’étude (1er jour de la 1ère cure), ≥ 100% d’augmentation des globules blancs (cellules myéloïdes et monocytes) dans les 8 semaines menant à la première dose (1er jour de la 1ère cure).
• Leucémie myéloïde aiguë définie par ≥ 30% de blastes (critères de la classification French-American British).
• Antécédent de tumeur maligne, autres qu’un MDS, sauf si le patient ne présente plus aucune tumeur depuis ≥ 3 ans à l’exception de : carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l’utérus, carcinome in situ du sein, découverte histologique fortuite d’un cancer de la prostate (stade TNM T1a ou T1b).
• Néoplasme myéloprolifératif actif et leucémie myélomonocytaire chronique.
• Leucostase pulmonaire ou du système nerveux central prouvée cliniquement ou leucémie du système nerveux central.
• Maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant l’étude incluant : insuffisance cardiaque congestive (classe IV NYHA), angine instable ou angine nécessitante une intervention médicale ou chirurgicale et/ou infarctus du myocarde.
• Maladie inflammatoire intestinale actuelle ou antérieure (maladie de Crohn, colite ulcéreuse), maladie coeliaque (sprue), antécédent de gastrectomie ou ablation de l’intestin supérieur, autre désordre ou défaut gastro-intestinal pouvant interférer avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion du produit à l’étude et/ou prédispose le patient à une élévation du risque de toxicité gastro-intestinale.
• Antécédents ou présence de maladie auto-immune ou inflammatoire incluant, maladies inflammatoires de l’intestin comme les colites ou la maladie de Crohn, diverticulite (à l'exception de la diverticulose), maladie coeliaque, syndrome du côlon irritable ou autres troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à une diarrhée, lupus érythémateux disséminé, sarcoïdose ou syndrome de Wegener [Granulomatose avec polyangite], arthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, myasthénie dans les 3 ans précédant le début du traitement, à l’exception de : vitiligo, alopécie, hypothyroïdie (ex : suivant un syndrome d’Hashimoto) stable sous hormonothérapie substitutive depuis ≥ 3 mois ou psoriasis ne nécessitant pas la prise d’un traitement systémique.
• Antécédent d’immunodéficience primaire.
• Infection fongique, bactérienne ou virale non contrôlée définie comme présentant des signes ou symptômes en cours sans amélioration malgré l’utilisation d’antibiotiques, thérapie antivirale ou autre traitement approprié.
• Toute affection incluant la présence d’anomalies biologiques qui ferait courir un risque inacceptable au patient si ce dernier devait participer à l’étude ou qui serait source de confusion pour l’interprétation des données de l’étude (incluant les affections connues ou suspectées associées à une anémie).
• Evènements indésirables significatifs dû au précédant traitement, quel que soit le moment.
• Hypersensibilité connue ou suspectée à l’azacitidine, au mannitol ou au durvalumab, ses constituants ou à tout autre anticorps monoclonal humanisé.
• Transplantation de cellules souches allogénique.
• Usage antérieur de la décitabine par voie orale ou autres dérivés oraux de l’azacitidine.
• Patient ayant eu une réponse objective au traitement par un agent hypométhylant injectable.
• Réponse actuelle ou antérieure à l’azacitidine injectable ou la décitabine, incluant une rechute.
• Antécédents de traitement par immunothérapie incluant : anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou autre anticorps monoclonal expérimentant dans les 6 mois.
• Utilisation dans le mois précédant la première administration du produit à l’étude d’agents stimulants la thrombopoïèse (romiplostim, eltrombopag, interleukine-11), d’agents stimulant l’érythropoïèse ou autres facteurs de croissance hématopoïétiques de lobules rouge (interleukine-3), hydroxyurée.
• Utilisation simultanée de corticoïdes sauf si le patient a une maladie stable ou a diminué la dose ≥ 1 semaine avant l’inclusion dans l’étude pour une autre indication que la MDS.
• Utilisation actuelle ou antérieure d’immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose de durvalumab, à l’exception de : stéroïdes par voie intranasale, inhalé, topique ou locales (injection intra articulaire), corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, stéroïdes en prémédication pour les réactions d’hypersensibilité (CT-scan prémédication).
• Vaccin vivant atténué dans le mois précédant la première dose de durvalumab (les patients inclus dans l’étude ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant toute la durée de l’étude et 30 jours après la dernière dose de durvalumab).
• Toute affection médicale grave, anomalie biologique ou maladie psychiatrique susceptible d’empêcher le patient de participer à l’étude.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement (allaitement non autorisé jusqu’à 3 mois après la dernière dose du produit expérimental).

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov