Étude IDIOME : étude de phase 2, randomisée évaluant l’efficacité et la sécurité de l’ivosidenib, chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique avec une mutation IDH1.

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3843

Woman and Man | 18 years and more

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Les syndromes myélodysplasiques sont un groupe de cancers de la moelle osseuse caractérisés par un défaut de maturation des cellules sanguines : globules rouges, globules blancs et plaquettes. Ils évoluent souvent en leucémie aigüe myéloïde. L’âge moyen du diagnostic de cette pathologie est de 70 ans. L’origine de cette maladie est encore mal connue mais peut être lié à des mutations génétiques ou aux traitements de chimiothérapie. Les mutations sur les gènes codant pour l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) sont présents dans 10 à 20% des cas de leucémie aiguë myéloïde. Cette mutation induit une surproduction de l’enzyme IDH, ce qui conduit à l’inhibition de la maturation des cellules du sang et donc l’accumulation de ces dernières. Les traitements de références sont souvent symptomatiques (transfusion sanguine, facteur de croissance). D’autres traitement sont envisageables comme l’allogreffe de cellules souches, la chimiothérapie et l’immunothérapie. L’ivosidenib empêche la surproduction de l’enzyme IDH et rétablit la maturation des cellules du sang. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ivosidenib chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique avec une mutation IDH1. Les patients seront répartis en 3 groupes selon les caractéristiques de leur cancer. Tous les patients recevront de l’ivosidenib tous les jours pendant 4 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis cliniquement chaque semaine lors de la première cure, toutes les 2 semaines lors des 2 cures suivantes, puis mensuellement pour une durée maximale de 60 mois.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique Les patients sont répartis en 3 cohortes (A, B, C) selon les caractéristiques de leur cancer. Tous les patients reçoivent de l’ivosidenib PO tous les jours. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de maladie ou de toxicité. Les patients sont suivis cliniquement chaque semaine lors de la première cure puis toutes les deux semaines pour les 2 prochains cures, puis mensuellement. Les patients sont suivis pour une durée maximale de 60 mois.;


Primary objective

- Cohortes A et B : Évaluer l’efficacité selon le taux de réponse. - Cohorte C : Évaluer la sécurité et la tolérance selon la toxicité limitant la dose.;


Secondary objective

Évaluer la durée de réponse, le délai avant progression du score IPSS et la perte de l'indépendance transfusionnelle de globule rouge chez les répondeurs. Évaluer le taux avant évolution de la leucémie myéloïde aigue. Évaluer la survie globale. Évaluer les facteurs pronostiques de réponse, notamment le score IPSS-R, le caryotype et les mutations somatiques. Évaluer l’évolution de l’IDH1 VAF sur la thérapie. Évaluer la sécurité. Cohorte C : Évaluer la sécurité et la tolérance selon la toxicité limitant la dose.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Syndrome myélodysplasique selon la classification de l'OMS, notamment leucémie myéloïde aigue, jusqu'à 29% de Blaste dans la moëlle osseuse.
  • Appartenir à l'une des catégories suivantes : Syndrome myélodysplasique de risque élevé (IPSS élevé ou intermédiaire 2) sans réponse à l'azacitidine après au moins 6 cures, ou en rechute après une réponse, mais sans progression manifeste OU Syndrome myélodysplasique de risque élevé non traité (IPSS int-2, élevé) sans cytopénie potentiellement mortelle, y compris des neutrophiles 3 ou toute infection récente, plaquettes 3 ou tout symptôme de saignement. Syndrome myélodysplasique de faible risque (IPSS faible ou int1) avec résistance ou perte de réponse à un traitement antérieur par l'alpha/bêta d'époétine (60000 U/w) ou Darbopoetin (250 ug/w) donné pendant au moins 12 semaines et l'exigence d’une transfusion de globule rouge au moins 2 U/8 semaines au cours des 16 semaines précédentes.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Mutation de l'IDH1 dans le sang ou la moelle osseuse avant le début du traitement à l’étude.
  • Fonction cardiaque : FEVG ≥ 40%, intervalle QT corrigé ≤ 470 msec (facteur de correction de Fredericia). Les patients ayant un intervalle QTcF prolongé dans l’établissement d’un bloc de branche gauche sont autorisés.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
  • Fonction hépatique : bilirubine
  • Fonction ionique : absence d’hypokaliémie.
  • Utiliser 2 moyens de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude ainsi que le 1 jour du traitement de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Patient éligible à une greffe allogénique de cellules souches.
  • Patients présentant une infection médicale grave ou incontrôlée.
  • Cancer actif ou en cours dans l'année précédant l’inclusion, autre que le carcinome basocellulaire ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
  • Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, infarctus du myocarde dans les 6 mois.
  • Réfractaire aux transfusions plaquettaires.
  • Tout traitement contenant un inducteur ou inhibiteur du CYP3A4 ou des médicaments sensibles sur le substrat CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite, à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les 5 demi-vies avant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement par des substrats sensibles au transporteur de P-glycoprotéine (P-gp) avec une fenêtre thérapeutique étroite, à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans un délai ≥ 5 demi-vies et plus avant début du traitement de l’étude.
  • Traitement par des facteur de croissance (EPO, G-CSF) dans les 14 jours.
  • Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide.
  • Patient n’ayant pas récupéré des toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur.
  • Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux.
  • Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant l’inclusion.
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.