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Etude CA 209-274 : étude randomisée de phase 3 visant à comparer un traitement par nivolumab à un placebo chez des patients ayant un risque élevé de récidive d’un carcinome urothélial.

Mise à jour : Il y a 6 ans
Référence : RECF3277

Femme et Homme | 18 ans et plus

Extrait

Le carcinome urothélial est une tumeur cancéreuse de la vessie qui peut se propager à d’autres parties du corps et former des « métastases ». La récidive d’un cancer signifie que le cancer réapparait à la suite du traitement. Environ 70% des personnes ayant un cancer de la vessie auront une récidive. Le délai avant la récidive est un facteur pronostique important de la maladie et le traitement aide à réduire le risque de récidive. L’élimination de la tumeur par notre système immunitaire est rare du fait de points de contrôle qui permettent à la tumeur d’échapper au système immunitaire. Des médicaments dits d’immunothérapie dont le nivolumab, ont été développés dans le but de bloquer ces points de contrôle et d’activer le système immunitaire pour qu’il élimine les cellules cancéreuses.. L’objectif de cette étude est de comparer la survie sans maladie avec et sans nivolumab chez des patients ayant un risque élevé de récidive d’un cancer urothélial. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes, dans les 4 mois après l’intervention chirurgicale : Les patients du premier groupe recevront du nivolumab en perfusion intraveineuse de 30 min toutes les 2 semaines. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo en perfusion intraveineuse de 30 min toutes les 2 semaines. Dans les 2 groupes, le traitement sera répété pour maximum 1 an ou jusqu’à récidive de la maladie ou intolérance du traitement. Des prélèvements sanguins seront effectués dans les 3 jours avant chaque administration et pendant 23 semaines puis toutes les 2 cures. Un bilan d’imagerie sera réalisé (scanner du thorax et scanner ou imagerie par résonnance magnétique de l’abdomen, du pelvis, des voies urinaires supérieures et de toute autre localisation connue de la maladie) dans le mois précédant la première administration du traitement, lors du suivi uniquement pour les patients sortant de l’étude pour une autre raison que la progression de leur maladie. Une biopsie de la tumeur sera effectuée lors de la sélection et en cours de traitement ou de suivi de façon optionnelle au moment de la progression de la maladie. Les patients répondront à des questionnaires de qualité de vie avant la première administration du produit, toutes les 2 cures pendant les 6 premiers mois puis toutes les 6 semaines. Les patients seront suivis à 35 et 80 jours après la dernière administration du traitement (prélèvements sanguins effectués lors de ces 2 visites) puis tous les 3 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras, dans les 4 mois après la chirurgie : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du nivolumab en perfusion IV de 30 min toutes les 2 semaines. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent du placebo en perfusion IV de 30 min toutes les 2 semaines. Dans les 2 bras, le traitement est répété pendant 1 an maximum ou jusqu’à toxicité ou récidive de la maladie. Des prélèvements sanguins sont effectués dans les 3 jours avant chaque administration et pendant 23 semaines puis toutes les 2 cures. Une évaluation tumorale est réalisée (CT scan du thorax et CT scan ou IRM de l’abdomen, du pelvis, des voies urinaires supérieures et de toute autre localisation connue de la maladie) dans le mois précédant la première administration du traitement, lors du suivi uniquement pour les patients sortant pour une autre raison que la progression. Une biopsie tumorale est effectuée lors de la sélection et en cours de traitement ou de suivi de façon optionnelle au moment de la progression. Les patients répondent à des questionnaires de qualité de vie avant la première administration du produit, toutes les 2 cures pendant les 6 premiers mois puis toutes les 6 semaines. Les patients sont suivis à J35 et J80 après la dernière administration du traitement pour évaluer la tolérance (prélèvements sanguins effectués lors de ces 2 visites) puis tous les 3 mois.;

Objectif principal

Comparer la survie sans maladie (DFS) dans les 2 bras de traitement.;

Objectif secondaire

Comparer la survie sans récidive au niveau des voies non urothéliales dans les 2 bras de traitement. Comparer la survie spécifique sans maladie (DSS) dans les 2 bras de traitement. Comparer la survie globale (OS) dans les 2 bras de traitement. Evaluer la sécurité et la tolérance globale dans les 2 bras de traitement. Evaluer la survie sans métastase à distance dans les 2 bras de traitement. Evaluer le délai jusqu’à récurrence de la maladie dans les 2 bras de traitement. Evaluer la survie sans maladie locorégionale dans les 2 bras de traitement. Evaluer le contrôle locorégional dans les 2 bras de traitement. Evaluer le lien entre les biomarqueurs du sang périphérique et du tissu tumoral (sang, sérum, plasma cellules mononucléaires de sang périphérique) et les mesures d’efficacité (DFS et OS) et l’incidence des effets indésirables du nivolumab. Evaluer l’effet des SNPs (polymorphisme de simple nucléotide) de certains gènes sélectionnés sur les critères cliniques et/ou la survenue d’effets indésirables. Caractériser la pharmacocinétique de nivolumab et explorer la corrélation exposition-réponse. Caractériser l’immunogénicité du nivolumab. Evaluer la qualité de vie des patients liée à leur état de santé général (questionnaires EORTC QLQ-C30 et EQ-5D).

Critère d'inclusion

  • Age ≥ 18 ans.
  • Carcinome urothélial ou des cellules transitionnelles confirmé histologiquement, envahissant (ayant pour localisation primitive la vessie, l’uretère ou le bassinet du rein) avec un risque élevé de récidive en se basant sur le stade pathologique du tissu chirurgical et tel que : patient n’ayant pas reçu de chimiothérapie à base de platine en néo-adjuvant (tous les patients ypT3-pT4a ou ypN+ et non éligible ou ayant refusé une chimiothérapie à base de platine en adjuvant) ou patient ayant reçu une chimiothérapie à base de platine en néo-adjuvant (tous les patients ypT2-pT4a ou ypN+).
  • Résection complète de la tumeur et de la zone affectée comme la vessie, l’uretère ou le bassinet du rein dans les 4 mois avant la randomisation. La résection transuréthrale de la tumeur de la vessie doit avoir été faite au moins 14 jours avant la première administration du produit à l’étude.
  • Plus de maladie définie comme l’absence clinique ou radiographique de récidive de maladie et documenté par un examen médical complet et une imagerie réalisée dans les 4 semaines avant la randomisation. Les patients ayant un nodule de moins de 15mm dans l’axe court ne représentant pas un degré de malignité de la maladie pourront être inclus. Toute lésion suspecte identifiée à l’imagerie de screening devra être discutée avec le médecin de l’étude. Les patients présentant des lésions papillaires de bas grade pourront entrer dans l’étude s’ils ne présentent plus la maladie confirmation faite par une cystoscopie. Les patients présentant un cancer non musculo-infiltant de la vessie de grade intermédiaire pourront participer à l’étude si une chimiothérapie intra vésicale ou une BCG thérapie ne sont pas nécessaires (cytoscopie faite dans les 2 mois avant la randomisation avec les autres examens d’imagerie et toute lésion suspecte devrait être biopsée pour exclure des lésions de haut grade).
  • Echantillon tumoral du site de la maladie le plus récemment biopsé ou de la résection transurétrale qui a permis le diagnostic initial musculo-infiltrant de la maladie (bloc ou 10 lames), statut PD-L1 classifiable et déterminé par le laboratoire centralisé.
  • Espérance de vie ≥ 6 mois.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : globules blancs ≥ 2 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LNS, bilirubine ≤ 1,5 x LNS sauf en cas de syndrome de Gilbert où la bilirubine totale peut être
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft et Gault).
  • Seconde inclusion dans le protocole possible en cas de non éligibilité une première fois (patient inclus/non randomisé/non traité) dans le protocole.
  • Suivi régulier au centre investigateur pour les visites, les administrations de traitement, les examens et tout autre requis du protocole.
  • Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 5 mois après l’arrêt du traitement pour les femmes et 7 mois pour les hommes (sauf pour les hommes ayant une azoospermie ou les femmes n’ayant pas de relations hétérosexuelles).
  • Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 5 mois après l’arrêt du traitement pour les femmes et 7 mois pour les hommes (sauf pour les hommes ayant une azoospermie ou les femmes n’ayant pas de relations hétérosexuelles).
  • Test de grossesse sanguin ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant la première administration du traitement à l’étude
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Carcinome in situ dans les marges chirurgicales.
  • Cancer non musculo-infiltrant de la vessie de haut grade.
  • Autres cancers actifs dans les 3 années précédant l’inclusion dans l’étude, sauf cancers locaux apparemment guéris, tels que cancers cutanés spino ou baso-cellulaires, cancer in situ du col de l’utérus, du sein ou de la prostate avec PSA non détectable ; antécédent de carcinome urothélial métastatique récent.
  • Toute affection grave ou non contrôlée qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à la prise du traitement de l’étude, affecter la capacité du patient à recevoir le traitement à l’étude ou interférer dans l’interprétation des résultats de l’étude.
  • Maladies auto-immunes connues, actives ou suspectées, à l’exception de : vitiligo, diabète de type 1, hypothyroïdisme d’origine auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de remplacement, psoriasis ne nécessitant pas de traitement, ou affection à faible risque de récurrence en l’absence d’éléments extérieurs.
  • Maladies nécessitant une corticothérapie systémique (> 10 mg/jour prednisone ou équivalent) ou une immunosuppression dans les 14 jours précédant la première administration du traitement de l’étude. Les stéroïdes topiques, inhalés, ou administrés dans le cadre d’une hormonothérapie de substitution > 10 mg/jour prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
  • Toxicité ayant entrainée une mise en jeu du pronostic vitale et liée à une thérapie immune (comme anti CTLA4 ou anti PD1/PD-L1) exception faite de celles qui ne réapparaitront pas si des mesures correctives standards sont prises (hormone de remplacement après une insuffisance corticosurrénalienne).
  • Eventuelles toxicités autres qu’une néphropathie, une neuropathie, une perte d’audition, l’alopécie et la fatigue attribuées aux traitements anti-cancéreux précédemment administrés doivent être résolues (grade 1 NCI CTCAE V4) ou retournées au grade de baseline avant la première administration du traitement à l’étude. En cas de toxicités considérées comme séquelles permanentes d’un traitement anti cancéreux précédent, sans résolution attendue (comme : neuropathie résiduelle après traitement par thérapie au sel de platine), l’inclusion des patients sera autorisée.
  • Antécédents de réactions d’hypersensibilité à un anticorps monoclonal.
  • Antécédents de réactions allergiques à l’un des composants du traitement à l’étude.
  • Chirurgie nécessitant une anesthésie générale dans les 4 semaines avant la première administration du produit à l’étude. Toute chirurgie nécessitant une anesthésie locale ou une péridurale dans les 3 jours avant la première administration du produit à l’étude.
  • Cystectomie partielle en cas de tumeur primitive d’un cancer de la vessie ou néphrectomie partielle en cas de tumeur primitive du bassinet du rein.
  • Prise systémique d’adjuvant ou radiothérapie pour carcinome urothélial ou de la prostate après résection totale du carcinome urothélial.
  • Tout autre traitement anti-cancéreux (chimiothérapie, radiothérapie, traitements biologiques/ciblés, traitement intravésical ou d’investigation) dans les 28 jours avant la première administration du traitement à l’étude.
  • Période d’exclusion du fait de la participation à une précédente étude clinique.
  • Conditions psychologique, familiale, sociale ou géographique qui pourraient entraver la compliance du patient.
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHB positive.
  • Sérologie VHC positive.
  • Patient privé de liberté ou sous mesure de protection juridique.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

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