Extrait

L'adénocarcinome gastrique se développe à partir de l'épithélium gastrique. Avec environ 9 000 nouveaux cas par an, le cancer de l'estomac se situe au cinquième rang des cancers en France. Le cancer de la jonction oesogastrique (ou cancer du cardia) est un cancer de l’orifice supérieur de l’estomac, situé à la jonction avec l’oesophage, dont l’incidence est en augmentation croissante et constante dans les pays occidentaux. Les traitements de ces 2 adénocarcinomes sont similaires et sont le plus souvent chirurgicaux avec une gastrectomie partielle si possible ou totale si nécessaire avec curage ganglionnaire. Le pembrolizumab est un médicament d’immunothérapie qui a montré une activité anticancéreuse clinique sur un large éventail de tumeurs. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du pembrolizumab associé à une chimiothérapie avec celle d’un placebo associé à une chimiothérapie en traitement néoadjuvant et adjuvant chez des patients ayant un adénocarcinome de l’estomac ou un adénocarcinome de la jonction gastrooesophagienne. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 4 groupes. Les patients du 1er groupe et du 2ème groupe recevront avant la chirurgie, du cisplatine le premier jour associé à la capécitabine, 2 fois par jour pendant 2 semaines ou associé au 5-fluorouracile en perfusion continue pendant 5 jours. Les patients du 1er groupe recevront du pembrolizumab le premier jour de chaque cure. Les patients du 2ème groupe recevront un placebo le premier jour de chaque cure. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 3 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Quatre à dix semaines après la chirurgie, les patients du 1er et du 2ème groupe recevront du cisplatine le premier jour associé à la capécitabine 2 fois par jour pendant 2 semaines ou associé au 5-fluorouracile en perfusion continue pendant 5 jours. Les patients du 1er groupe recevront du pembrolizumab en IV le premier jour de chaque cure. Les patients du 2ème groupe recevront un placebo en IV le premier jour de chaque cure. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 14 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe du 4ème groupe recevront, avant la chirurgie, une chimiothérapie de type FLOT comprenant du docétaxel, de l’oxaliplatine, du 5-fluorouracile et de la leucovorine, toutes les 2 semaines jusqu’à 4 administrations en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe recevront du pembrolizumab le premier jour de chaque cure. Les patients du 4ème groupe recevront un placebo le premier jour de chaque cure. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Quatre à dix semaines après la chirurgie, les patients du 3ème et du 4ème groupe recevront une chimiothérapie de type FLOT comprenant du docétaxel, de l’oxaliplatine, du 5-fluorouracile et de la leucovorine, toutes les 2 semaines jusqu’à 4 administrations en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe recevront du pembrolizumab le premier jour de chaque cure. Les patients du 4ème groupe recevront un placebo le premier jour de chaque cure. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis toutes les 12 semaines par imagerie pendant 2 ans puis toutes les 24 semaines jusqu’à progression de la maladie. Après progression, les patients seront suivis par téléphone toutes les 12 semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 4 bras : - Bras A : les patients reçoivent du cisplatine en IV, comme traitement néoadjuvant, à J1 associé à la capécitabine PO, 2 fois par jour de J1 à J14 ou associé au 5-fluorouracile en IV continu de J1 à J5. Les patients reçoivent également du pembrolizumab en IV à J1. - Bras B : les patients reçoivent les mêmes associations de traitement que dans le bras A mais le pembrolizumab est remplacé par un placebo. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Puis tous les patients ont une chirurgie pour enlever la tumeur. Quatre à dix semaines après la chirurgie, les patients des 2 bras reçoivent un traitement adjuvant comprenant du cisplatine IV à J1 associé à la capécitabine PO, 2 fois par jour de J1 à J14 ou associé au 5 fluorouracile en IV continu de J1 à J5. D’autre part les patients reçoivent selon leur bras : - Bras A : les patients reçoivent du pembrolizumab IV à J1 - Bras B : les patients reçoivent un placebo en IV à J1. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 14 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. - Bras C : les patients reçoivent une chimiothérapie néo-adjuvante de type FLOT comprenant du docétaxel en IV, de l’oxaliplatine en IV, du 5-fluorouracile en IV et de la leucovorine en IV à J1 et J15 de la première cure, à J8 de la deuxième cure et à J1 de la troisième cure avec 4 administrations du même schéma de traitement. Ces patients reçoivent également du pembrolizumab en IV à J1 - Bras D : les patients reçoivent les mêmes associations de traitement que dans le bras A mais le pembrolizumab est remplacé par un placebo Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Puis les patients ont une chirurgie pour enlever la tumeur. Quatre à dix semaines après la chirurgie, les patients des 2 bras reçoivent une chimiothérapie adjuvante de type FLOT comme lors du traitement néo-adjuvant. - Bras C : les patients reçoivent également du pembrolizumab en IV à J1. - Bras D : les patients reçoivent également un placebo en IV à J1. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients sont suivis toutes les 12 semaines par imagerie pendant 2 ans puis toutes les 24 semaines jusqu’à progression de la maladie. Après progression, les patients sont suivis par téléphone toutes les 12 semaines.;

Objectif principal

Évaluer la survie globale.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie sans événement selon les critères RECIST v1.1. Évaluer le taux de réponse pathologique complète. Évaluer les événements indésirables. Évaluer les interruptions du traitement à l’étude dues aux événements indésirables.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastrooesophagienne n’ayant pas été traité, à un stade III ou IVa défini par une lésion primaire T ≥ 3 ou l’atteinte de ganglions lymphatiques sans preuve de métastases (les patients ayant une tumeur de type Siewert 1 peuvent être inclus si le traitement prévu est une chimiothérapie postopératoire et une résection). La classification tumorale doit comporter au moins une preuve par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM).
• Chirurgie prévue suivant la chimiothérapie néoadjuvante basée sur une stadification standard selon les pratiques courantes.
• Disposition à fournir un échantillon de lésion tumorale avant le traitement à l’étude et au moment de la chirurgie.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS) dans les 3 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Espérance de vie > 6 mois.
• Fonction organique adéquate.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 180 jours après la dernière dose de chimiothérapie (ou pendant 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab, selon la période la plus longue).
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Pneumopathie non infectieuse antérieure ou concomitante requérant des stéroïdes.
• Infection active requérant un traitement systémique.
• Immunodéficience confirmée ou traitement systémique chronique par des stéroïdes ou tout traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Maladie auto-immune active requérant un traitement systémique dans les 2 années précédant le début de l’étude.
• Antécédent de tuberculose active.
• Autre tumeur maligne en progression ou requérant un traitement actif dans les 5 années précédant le début de l’étude (un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome épidermoïde de la peau ou un carcinome in situ ayant subi une thérapie curative potentielle sont autorisés).
• Traitement antérieur par un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou un autre agent ciblant les récepteurs des lymphocytes T (ex. CTLA-4, OX-40, CD137) ou participation antérieure à une étude de Merck sur le pembrolizumab (MK-3475).
• Traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des traitements expérimentaux pour la malignité concomitante.
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude pour toute autre maladie.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Participation antérieure ou actuelle à l’étude expérimentale d’un traitement ou d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédent d’hypersensibilité grave de grade ≥ 3 au pembrolizumab, à son métabolite actif et/ou ses excipients ou à un agent de chimiothérapie utilisé dans l’étude ou à ses excipients.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr