Extract

De nombreuses cellules du cancer du sein ont des récepteurs d’oestrogènes ou de progestérone. Elles peuvent aussi avoir des récepteurs pour une protéine appelée HER2, ou ErbB2. Le cancer du sein triple négatif est formé de cellules qui n’ont aucun de ces récepteurs. Vu l’absence de ces récepteurs, on considère que le cancer du sein triple négatif est un type distinct de cancer du sein avec ses propres options de traitement. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ipatasertib en association avec de l’atézolizumab et du paclitaxel ou du nab-paclitaxel. Les patients seront répartis en 2 cohortes. Les patients de la 1ère cohorte seront répartis en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront de l’ipatasertib une fois par jour pendant les 3 premières semaines de chaque cure en association avec de l’atézolizumab toutes les 2 semaines et du paclitaxel 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines de chaque cure. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront de l’ipatasertib une fois par jour pendant les 3 premières semaines de chaque cure en association avec de l’atézolizumab toutes les 2 semaines et du nab-paclitaxel 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines de chaque cure. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients des 2 groupes ayant une efficacité clinique significative pourront être inclus dans le 2ème cohorte. Tous les patients de la 2ème cohorte auront une biopsie le premier et le huitième jour, de l’ipatasertib une fois par jour pendant les 4 premières semaines en association avec de l’atézolizumab au huitième et au vingt-deuxième jour, lors de la première cure de 35 jours. À partir de la deuxième cure, les patients auront une biopsie au quinzième jour, de l’ipatasertib une fois par jour pendant les 3 premières semaines de chaque cure en association avec de l’atézolizumab toutes les 2 semaines. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront revus dans les 30 jours après l’administration de la dernière dose.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1b non randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en 2 cohortes. 1 - Cohorte 1 : les patients sont répartis en 2 groupes. - Groupe 1A : les patients reçoivent de l’ipatasertib PO une fois par jour de J1 à J21 en association avec de l’atézolizumab en IV à J1 et J15 et du paclitaxel en IV à J1, J8 et J15. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. - Groupe 1B : les patients reçoivent de l’ipatasertib PO une fois par jour de J1 à J21 en association avec de l’atézolizumab en IV à J1 et J15 et du nab-paclitaxel en IV à J1, J8 et J15. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients des 2 groupes ayant une efficacité clinique significative peuvent être inclus dans la cohorte 2. 2 - Cohorte 2 : tous les patients ont une biopsie à J1 et J8, de l’ipatasertib PO une fois par jour de J1 à J28 en association avec de l’atézolizumab en IV à J8 et J22 pendant la première cure de 35 jours. À partir de la deuxième cure, les patients ont une biopsie à J15, de l’ipatasertib PO une fois par jour de J1 à J21 en association avec de l’atézolizumab en IV à J1 et J15. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont revus dans les 30 jours après l’administration de la dernière dose.;

Primary objective

Évaluer l’efficacité et la sécurité du traitement.;

Secondary objective

Pour la cohorte 1 : Évaluer la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1, le taux de bénéfice clinique et la survie globale. Évaluer le lien potentiel entre la présence d’altérations génétiques PIK3CA/AKT1/PTEN dans les tumeurs et l’activité antitumorale. Évaluer l’efficacité selon les critères RECIST modifiés pour l’immunothérapie. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de l’ipatasertib, de son métabolite G-037720 et de l’atézolizumab lorsqu’ils sont administrés en association avec du paclitaxel ou du nab-paclitaxel. Évaluer les liens potentiels entre l’exposition à l’ipatasertib et les critères d’évaluation de la sécurité et de l’efficacité. Évaluer la réponse immunitaire. Évaluer les effets potentiels des anticorps anti-médicament. Évaluer les biomarqueurs permettant de prédire la réponse au traitement de l’étude (biomarqueurs prédictifs) ou qui sont associés à la progression vers un stade plus sévère de la maladie (biomarqueurs de pronostic). Évaluer les mécanismes de résistance intrinsèque et acquise. Pour la cohorte 2 : Évaluer les effets pharmacodynamiques de l’ipatasertib seul et en association avec l’atézolizumab dans les cellules tumorales et sur le microenvironnement tumoral. Évaluer les biomarqueurs permettant de prédire la réponse au traitement de l’étude (biomarqueurs prédictifs) ou qui sont associés à la progression vers un stade plus sévère de la maladie (biomarqueurs de pronostic). Évaluer les mécanismes de résistance intrinsèque et acquise. Évaluer l'activité antitumorale de l’ipatasertib en association avec de l’atézolizumab.

Inclusion criteria

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein triple négatif métastatique ou localement avancé, confirmé histologiquement et ne pouvant faire l’objet d’une ablation avec intention curative.
• Statut des récepteurs au début de l’étude correspondant à l’évaluation de la dernière biopsie en date (échantillon non prélevé par ponction à l'aiguille fine) effectuée localement (ou en laboratoire central si non disponible localement), selon les directives de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine disponible ou au moins 20 lames de tissu tumoral en série, fraîchement prélevées et non colorées à partir des tissus tumoraux les plus récemment prélevés aux fins d'analyse moléculaire centralisée (séquençage de nouvelle génération rétrospectif pour évaluer l'état d'altération de la voie PIK3CA/AKT1/PTEN- et aux fins d’autres évaluations secondaires et exploratoires prévues par le protocole). Les échantillons cytologiques, prélevés par ponction à l'aiguille fine, ou de tissu tumoral provenant de métastases osseuses sujettes à une décalcification ne sont pas autorisés. Si l’échantillon est insuffisant ou indisponible, le patient devra pouvoir fournir un échantillon obtenu à partir d’un ancien prélèvement de tissu tumoral ou accepter de passer avant le traitement une nouvelle biopsie.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS pour les patients ayant des métastases hépatiques ou osseuses), albumine ≥ 3 g/dL, bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS pour les patients ayant la maladie de Gilbert), phosphatase alcaline ≤ 2 x LNS (≤ 5 x LNS pour les patients ayant une atteinte hépatique connue ou ≤ 7 x LNS pour les patients ayant une atteinte osseuse connue).
• Fonction de la coagulation : Temps de Céphaline Activée (TCA) ≤ 1,5 x LNS (≤ 2,5 x LNS pour les patients sous héparinothérapie) et International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x LNS (entre 2,0 et 3,0 pour les patients prenant des dérivés de coumarine).
• Fonction rénale : créatinine sérique
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, intervalle QT corrigé (à la sélection) ≤ 480 ms (formule de Fridericia).
• Fonction métabolique : glycémie totale à jeun ≤ 150 mg/dL, hémoglobine glyquée ≤ 7,5 %.
• Fonction ionique : calcium ionisé ≤ 1,5 mmol/L, calcium ≤ 12 mg/dL, calcium sérique corrigé ≤ LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 28 jours après la dernière dose d’ipatasertib, 6 mois après la dernière dose de paclitaxel et 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab (selon la durée la plus longue).
• Test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Antécédents ou présence connue de métastases dans le cerveau ou dans la moelle épinière (les patients de la cohorte 2 ayant des métastases dans le cerveau et la moelle épinière traitées sont autorisés si la maladie est stable et ne nécessite pas de traitement stéroïdien).
• Douleur incontrôlable liée à la tumeur. Les lésions symptomatiques (par ex : métastases osseuses ou métastases provoquant une compression nerveuse) candidates à une radiothérapie palliative devront être traitées avant l’inclusion dans l’étude et un traitement locorégional des lésions métastatiques asymptomatiques dont la croissance continue provoquerait probablement des déficits fonctionnels ou une douleur chronique devra être envisagé au besoin avant l’inclusion dans l’étude.
• Antécédents de syndrome de malabsorption ou autre trouble pouvant gêner l'absorption entérale.
• Infection active nécessitant l’administration d’antibiotiques.
• Maladie, dysfonctionnement métabolique ou résultat d’examen clinique ou d’analyses biologiques pouvant constituer un motif de soupçonner une maladie ou une affection contre-indiquant l’utilisation du produit de l’étude ou pouvant compromettre l’interprétation des résultats ou soumettre le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
• Carcinomatose leptoméningée.
• Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlé. Les patients ayant des sondes à demeure (par ex : PleurX®) sont autorisés.
• Hypercalcémie symptomatique nécessitant un traitement continu aux bisphosphonates. Les patients recevant un traitement aux bisphosphonates pour la prévention spécifique des événements osseux (par ex : métastases osseuses ou ostéoporose) et sans antécédents d’hypercalcémie cliniquement significative sont autorisés.
• Antécédents de diabète de type 1 ou 2 nécessitant l'administration d'insuline (les patients recevant une dose stable de médicament antidiabétique oral dans les 2 semaines avant le début du traitement à l'étude sont autorisés).
• Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie non contrôlée ou non traitée de grade ≥ 2.
• Antécédents ou présence de maladie intestinale inflammatoire active (par ex : maladie de Crohn et colite ulcéreuse) ou inflammation intestinale active (par ex : diverticulite).
• Maladie pulmonaire (par ex : pneumopathie inflammatoire, maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire idiopathique, mucoviscidose, aspergillose, tuberculose active) ou antécédents d'infections opportunistes (pneumonie à pneumocystose ou cytomégalovirus).
• Maladie auto-immune ou immunodéficience active ou antérieure (par ex : myasthénie gravis, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, arthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques). Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie auto-immune recevant des hormones thyroïdiennes de substitution sont autorisés. Les patients ayant un eczéma, un psoriasis, un lichen simplex chronicus ou un vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement sont autorisés si l’éruption couvre
• Arthrite psoriasique.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie en voie d'organisation (par ex : bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse ou pneumopathie idiopathique, ou signe de pneumopathie active sur le scanner thoracique effectué à la sélection. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie radique dans le champ d’irradiation (fibrose) sont autorisés.
• Pour les patients des bras 1A et 1B : neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Tumeurs malignes autres que le cancer du sein apparues dans les 5 ans précédant le début du traitement à l’étude (les patients ayant un carcinome in situ du col de l’utérus, un carcinome de la peau non mélanomateux ou un cancer de l’utérus de stade I correctement traité sont autorisés).
• Insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2, arythmie ventriculaire active nécessitant un traitement médicamenteux.
• Angor instable actuel ou antécédents d’infarctus du myocarde dans les mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Syndrome du QT long congénital.
• Antécédents ou présence d’anomalies à l'ECG cliniquement significatives (par ex : bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré ou antécédent confirmé d’infarctus du myocarde).
• Traitement par un médicament autorisé ou expérimental au cours des 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de l’Akt (les patients ayant eu un traitement antérieur par inhibiteurs de PI3K ou de la cible de la rapamycine sont autorisés).
• Chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante et/ou radiothérapie pour traiter un cancer du sein de stade précoce dans les 12 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Radiothérapie palliative sur des sites périphériques (par ex : métastases osseuses) pour soulager la douleur dans les 14 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Traitement analgésique narcotique à posologie instable dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par inhibiteurs puissants du CYP3A ou inducteurs puissants du CYP3A dans les 2 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la durée la plus longue) précédant le début du traitement à l'étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou besoin prévu d’un tel vaccin pendant le traitement par atézolizumab ou dans les 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab.
• Traitement par agents immunostimulants systémiques (par ex : interféron et interleukine 2) dans les 4 semaines ou les 5 demi-vies du médicament (selon la durée la plus longue) avant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par médicaments immunosuppresseurs systémiques (par ex : corticoïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou besoin prévu d'un traitement par médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'étude. Les patients ayant reçu un traitement aigu par immunosuppresseur à faible dose par voie systémique ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur par voie systémique (par ex : 48 heures de corticoïdes pour une allergie à un produit de contraste) et les patients ayant reçu des minéralocorticoïdes (par ex : fludrocortisone), des corticoïdes pour une bronchopneumopathie chronique obstructive ou un asthme, ou des corticoïdes à faible dose pour une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénalienne sont autorisés.
• Pour la cohorte 1 : traitement systémique pour un cancer du sein triple négatif métastatique ou localement avancé inopérable, notamment par chimiothérapie, inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ou agents ciblés.
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique significative dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude ou chirurgie majeure prévue pendant l'étude (une pose d’un abord vasculaire est autorisée).
• Antécédents d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
• Toxicités non résolues (les patients ayant de l’alopécie ou une neuropathie périphérique de grade 1 sont autorisés).
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères ou autres réactions à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits dérivés de cellules ovariennes de hamster chinois ou à des anticorps humains recombinants.
• Pour les patients des bras 1A et 1B : hypersensibilité connue ou contre-indication à l’un des composants des médicaments de l’étude, notamment l’excipient macrogolglycérol ricinoléate.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Consentement éclairé signé.

Links

• e-cancer.fr
• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov