Extrait

Le cancer de l’ovaire est un cancer rare, qui touche les femmes le plus souvent autour de 65 ans. Il en existe plusieurs types, selon le type de cellules présentes à l’endroit où la tumeur prend naissance. Le cancer de l’ovaire peut envahir les tissus voisins et aussi développer des métastases dans d’autres parties du corps. Le traitement du cancer de l’ovaire repose en général sur la chirurgie et la chimiothérapie. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. Le pembrolizumab est un anticorps ciblant la protéine PD-1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la multiplication des cellules cancéreuses. Le bévacizumab est un anticorps dirigé contre la protéine qui contrôle la croissance des vaisseaux sanguins. Il permet de réduire la multiplication des cellules cancéreuses et prive les tissus cancéreux de nutriments et d’oxygène en limitant le développement de vaisseaux sanguins. La doxorubicine liposomale pégylée est un traitement qui permet d’inhiber la multiplication des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du pembrolizumab associé au bévacizumab et à la doxorubicine liposomale pégylée chez des patientes ayant cancer épithélial de l’ovaire résistant à la chimiothérapie de platine. Les patientes seront réparties en 3 groupes. Les patientes du 1er groupe recevront du pembrolizumab associé à de la doxorubicine liposomale pégylée. Les doses de pembrolizumab et de doxorubicine liposomale pégylée seront régulièrement augmentées afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la prochaine étape. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou intolérance au traitement. Les patientes du 2ème groupe recevront du pembrolizumab associé à du bévacizumab. Les doses de pembrolizumab et de bévacizumab seront régulièrement augmentées afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la prochaine étape. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou intolérance au traitement. Après confirmation de l’innocuité des traitements des 2 groupes, un 3ème groupe est ouvert. Les patientes du 3ème groupe recevront du pembrolizumab associé à de la doxorubicine liposomale pégylée et du bévacizumab. Les doses de pembrolizumab, de doxorubicine liposomale pégylée et de bévacizumab seront régulièrement augmentées afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la prochaine étape. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou intolérance au traitement. Les patientes seront suivies pour une durée maximale de six mois après la fin du traitement de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée, séquentielle et multicentrique. Les patientes sont réparties en 3 cohortes : Cohorte A : les patientes reçoivent du pembrolizumab IV associé à la doxorubicine liposomale pégylée IV, administrés selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou survenue de toxicités. Cohorte B : les patientes reçoivent du pembrolizumab IV associé à du bévacizumab IV, administrés selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence progression de la maladie ou survenue de toxicités. Après confirmation de l’innocuité des traitements des cohortes A et B, une troisième cohorte est ouverte. Cohorte C : les patientes reçoivent du pembrolizumab IV associé à la doxorubicine liposomale pégylée IV et au bévacizumab IV, administrés selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patientes sont suivies pour une durée maximale de 6 mois après la fin du traitement de l’étude.;

Objectif principal

Déterminer la dose maximale tolérée, la dose recommandée pour la phase 2 et le profil de toxicité du régime de traitement.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de contrôle de la maladie. Évaluer le taux de réponse objective. Évaluer la durée de la réponse objective. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Caractériser le microenvironnement tumoral dans les cancers résistants à chimiothérapie de platinum. Évaluer les critères de la réponse prédictive du régime de traitement. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du bévacizumab à une dose constante.

Critère d'inclusion

• Femmes d’âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement confirmé d'un cancer épithélial de l'ovaire ou d'un cancer de la trompe de Fallope ou d'un cancer primitif du péritoine.
• Cancer traité précédemment par un traitement de première ligne à base de platine.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Disponibilité d’un échantillon de tumeur archivé.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % (MUGA).
• Fonction rénale : concentration de la créatinine plasmatique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min si la concentration de la créatinine plasmatique > 1,5 x LNS et protéinurie ≤ 1 g en 24h.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Cancers résistant au traitement par platine.
• Cancer résistant au traitement par doxorubicine liposomale pégylée.
• Métastases du système nerveux central symptomatique et / ou une méningite carcinomateuse à l’exception des métastases stables traitées précédemment.
• Obstruction intestinale cliniquement pertinente, y compris une maladie sous-occlusive, liée à une maladie sous-jacente. Événements gastro-intestinaux de grade 2, perforation, fistule, nécrose, hémorragie ou abcès intra-abdominal, récents ou courants.
• Plaie ne cicatrisant pas ou lésion traumatique importante dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique aux stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement sévère, ou un syndrome nécessitant un traitement par des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs à l’exception du vitiligo ou de l’asthme / atopie infantile résolu. L’utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes est permise. L’hypothyroïdie stable en hormone de substitution ou en syndrome de Sjögren sont autorisés.
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant un traitement par des stéroïdes, des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonie active.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Tumeur maligne additionnelle connue qui en progression ou nécessitant un traitement actif à l’exception des carcinomes basocellulaires de la peau, des carcinomes épidermoïdes cutanés ou du cancer du col de l’utérus in situ ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif dans les 2 ans précédant l'inclusion.
• Hypertension artérielle incontrôlée, maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, angine instable à moins de 6 mois de l’inclusion, insuffisance cardiaque congestive instable de grade ≥ 2 (NYHA), arythmie cardiaque mal contrôlée malgré le traitement et maladie vasculaire périphérique de grade ≥ 3. Antécédents d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou hémorragie méningée. Antécédents ou signes de troubles thrombotiques ou hémorragiques dans les 6 mois précédant l'inclusion, et prédisposition héréditaire (génétique) connue à la thrombose (ex : déficit en protéine C / S) ou prédisposition acquise à la thrombose (ex : syndromes anti-phospholipides), antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Traitement concomitant par chimiothérapie, tout autre traitement anticancéreux ou traitement hormonal anticancéreux, ou radiothérapie au cours de la période d'essai à l’exception des autres traitements à base de bévacizumab ou des autres traitements ciblant le facteur VEGF.
• Traitement précédent pour une maladie inflammatoire de l’intestin.
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion.
• Participation en cours à une autre étude clinique ou traitement avec un agent expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Radiothérapie antérieure de l’abdomen ou du bassin.
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours suivant le début du traitement de l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur (chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie) non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) à l’exception des neuropathies de grade ≤ 2.
• Toxicités non résolues liées à un traitement antérieur ou une intervention chirurgicale 14 jours avant la randomisation ou le début du traitement à l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Membre de la famille immédiate (ex : le conjoint, le parent ou le tuteur légal, le frère ou la soeur ou l'enfant) travaillant dans un site d'investigation ou faisant partie du personnel du sponsor directement impliqué dans cet essai, sauf autorisation éthique prospective.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov