Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, qui sont issus de cellules de tissu conjonctif (exemple : cancer de l’os). Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes : on parle alors de métastases. Le cancer des voies aérodigestives supérieures (regroupant les fosses nasales, les sinus de la face, le nasopharynx et le larynx pour les voies aériennes et la cavité buccale, les glandes salivaires, l’oropharynx et l’hypopharynx pour les voies digestives) est le 5e cancer le plus fréquent en France et correspond à la présence d’une ou plusieurs tumeurs malignes localisées dans la partie haute des organes respiratoires et/ou digestifs. Ces tumeurs ont pour origine une cellule normale qui a subi une transformation la rendant cancéreuse. Le cétuximab et le RO6874281 sont des anticorps monoclonaux permettant de stimuler le système immunitaire du patient contre la tumeur et le trastuzumab agit en inhibant la croissance tumorale. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité du RO6874281 chez des patients ayant des tumeurs solides avancées et/ou métastatiques, un cancer du sein HER+ métastatique, récurrent ou localement avancé ou un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures localement avancé, récurrent ou métastatique. L’étude sera divisée en 3 parties selon la pathologie. Pour chaque partie, différentes doses de RO6874281 seront testées. Les patients de la première partie recevront du RO6874281 en monothérapie. Le traitement sera répété toutes les semaines pendant 24 mois maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients de la deuxième partie recevront du RO6874281 en association avec du trastuzumab. Le traitement sera répété toutes les semaines pendant 24 mois maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients de la troisième partie recevront du RO6874281 en association avec du cétuximab. Le traitement sera répété toutes les semaines pendant 24 mois maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus 28 jours après la fin du traitement à l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1a/1b non randomisée et multicentrique. L’étude est divisée en 3 parties selon la pathologie. Partie A : les patients reçoivent du RO6874281 en IV en escalade de dose et en monothérapie. Le traitement est répété toutes les semaines pendant 24 mois maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Partie B : les patients reçoivent du RO6874281 en IV en escalade de dose et en association avec du trastuzumab en SC en IV. Le traitement est répété toutes les semaines pendant 24 mois maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. La phase d’escalade de dose est suivie d’une phase d’extension de cohorte. Partie C : les patients reçoivent du RO6874281 en IV en escalade de dose et en association avec du cétuximab. Le traitement est répété toutes les semaines pendant 24 mois maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. La phase d’escalade de dose est suivie d’une phase d’extension de cohorte. Les patients sont revus 28 jours après la fin du traitement à l’étude.;

Objectif principal

Pour la partie A : Évaluer la sécurité du RO6874281. Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose biologique optimale et/ou la dose recommandée du RO6874281. Évaluer la pharmacocinétique d’une dose unique ou de doses multiples de RO6874281. Pour les parties B et C (escalade de dose) : Évaluer la tolérance du RO6874281. Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose biologique optimale et/ou la dose recommandée du RO6874281 en association avec du trastuzumab (partie B) ou avec du cétuximab (partie C). Évaluer la pharmacocinétique du RO6874241 en association avec du trastuzumab (partie B) ou du cétuximab (partie C). Pour les parties B et C (extension de cohorte) : Évaluer la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de différentes doses et différents schémas thérapeutiques du RO6874281 en association avec du trastuzumab (partie B) ou avec du cétuximab (partie C).;

Objectif secondaire

Pour la partie A : Évaluer la durée et les effets pharmacodynamiques liés au traitement. Évaluer l’activité antitumorale par le taux de réponse globale, le taux de contrôle de la maladie et la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1 et RECIST modifiés. Pour les parties B et C : Évaluer la durée et les effets pharmacodynamiques liés au traitement. Évaluer l’activité antitumorale par le taux de réponse globale, le taux de contrôle de la maladie et la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1 et RECIST modifiés. Évaluer le lien entre les paramètres d’exposition et de biomarqueurs et les effets cliniques liés au traitement. Évaluer les marqueurs prédictifs de réponse potentielle provenant d’échantillons sanguins et tumoraux appariés. Évaluer le lien entre les génotypes dans le récepteur de cellules tueuses de type immunoglobuline (KIR), l’antigène des leucocytes humains (HLA), et d’autres facteurs immunitaires potentiels et la réponse clinique. Évaluer la cinétique de la croissance tumorale.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Maladie évaluable cliniquement et mesurable radiologiquement.
• Pour la partie A : tumeur solide avancée et/ou métastatique confirmée avec au moins une lésion tumorale pouvant faire l’objet de biopsie, progression de la maladie à la référence pour laquelle les traitements standards n’apportent pas de bénéfice clinique.
• Pour la partie B : cancer du sein HER2+ métastatique, récurrent ou localement avancé ayant progressé sous au moins 2 lignes de traitement ciblant HER2 (par ex : trastuzumab, perjeta, trastuzumab en association avec du pertuzumab ou ado-trastuzumab emtansine) en situation métastatique et dont le dernier traitement avant l’étude contient un anticorps ciblant HER2 dans les 6 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Pour la partie C : carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures métastatique, récurrent ou localement avancé ayant progressé sous traitement d’entretien par cétuximab après chimiothérapie contenant du cétuximab ou radiothérapie (la période entre la dernière dose de traitement par cétuximab et la première dose de traitement à l’étude ne doit pas dépasser 6 semaines). Les patients ayant un carcinome épidermoïde squameux des voies aérodigestives supérieures localement avancé, récurrent ou métastatique traités par anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 suivi d’un traitement par cétuximab en monothérapie ou, en association avec une chimiothérapie ou une radiothérapie comme dernier traitement avant de recevoir le traitement de l’étude peuvent être inclus dans l’étude après discussion entre le promoteur et l’investigateur.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % déterminée par angiographie isotopique ou échocardiographie transthoracique, intervalle QT corrigé de référence ≤ 470 ms, tension artérielle systolique ≤ 150 mmHg et tension artérielle diastolique ≤ 100 mmHg au repos, bradycardie au repos de référence > 45 battements par minute (bpm) ou tachycardie au repos de référence
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 10 g/dL, lymphocytes ≥ 0,8 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (sauf pour les patients ayant un syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS si métastases hépatiques).
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 4 mois après la dernière prise de RO6874281 ou pendant 7 mois après la dernière prise de trastuzumab.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude pour les femmes pré-ménopausées ou 12 après la ménopause.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Antécédents ou signes cliniques de tumeurs primaires ou métastases du système nerveux central, incluant les métastases leptoméningées (sauf si elles ont été traitées, sont asymptomatiques ou n’ont pas nécessité de traitement par des corticostéroïdes ou des agents anticonvulsivants dans les 14 jours précédant le début de l’étude).
• Épanchement pleural unilatéral GOLD > 1, NYHA > 1, épanchement pleural bilatéral confirmé, cancer du poumon non à petites cellules avec épanchement pleural unilatéral ou bilatéral déterminé par radiographie.
• Maladie concomitante significative non contrôlée, y compris le diabète sucré, les antécédents de troubles pulmonaires pertinents, les maladies auto-immunes connues ou autres maladies avec fibrose continue (telles que la sclérodermie, la fibrose pulmonaire et l’emphysème).
• Infections actives ou non contrôlées bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes, parasitaires ou autres (hormis les infections fongiques du lit unguéal) ou tout épisode majeur d’infection nécessitant un traitement par antibiotiques par voie intraveineuse (IV) ou hospitalisation (liée au suivi de la cure d’antibiotiques, hormis dans le cas de fièvre tumorale) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédents d’hépatopathie chronique ou signes de cirrhose du foie.
• Autre maladie, dysfonctionnement métabolique, découverte lors de l’examen physique ou en laboratoire suscitant le doute quant à une maladie ou un trouble qui présenterait une contre-indication à la prise de médicament expérimental.
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
• Dyspnée sévère au repos due aux complications d’un cancer avancé ou nécessitant un apport complémentaire en oxygène.
• Autre cancer actif (les patients ayant un carcinome de la peau autre qu’un mélanome, un carcinome du col de l’utérus in situ ou un carcinome de la prostate en rémission sous thérapie par privation androgénique depuis plus de 2 ans et les patients ayant des antécédents de malignité, ayant reçu un traitement à but curatif et ne présentant plus de maladie depuis plus de 2 ans sont autorisés).
• Maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude, par ex : crise hypertensive, encéphalopathie, hypertension non contrôlée (systolique > 150 mmHg et/ou diastolique >100 mmHg), angor instable, attaque ischémique transitoire/accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque congestive NYHA > 2, arythmie cardiaque nécessitant un traitement (hormis la fibrillation auriculaire et la tachycardie paroxystique supraventriculaire), antécédents d’événements thromboemboliques (tels qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou embolie pulmonaire).
• Traitement par un produit expérimental.
• Traitement par étanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporine, acide mycophénolique, aléfacept, éfalizumab ou agents similaires dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement d’immunothérapies ou cytokine (par ex : interleukine 2 et conjugué d’interleukine, interféron alpha, interféron bêta, anti-CTLA4, anti PD-L1 ou anti PD-1 dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude (les traitements par anticorps ciblant HER2 pour la partie B et le cétuximab pour la partie C sont autorisés).
• Traitement immunosuppresseur régulier (pour greffe d’organe ou pour une maladie rhumatismale chronique).
• Traitement chronique par corticostéroïdes (y compris inhalés) et doses > 20 mg de dexaméthasone par jour ou équivalent concomitantes de corticostéroïdes systémiques pendant plus de 7 jours consécutifs.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude (les radiothérapies palliatives avec un champ limité pour soulager les douleurs osseuses sont autorisées).
• Chirurgie majeure ou blessure traumatique significative dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude ou anticipation du besoin de chirurgie majeure pendant le traitement à l’étude.
• Toxicités non résolues à un grade ≤ 1 liées à une radiothérapie, une chimiothérapie ou une intervention chirurgicale antérieure (les patients ayant de l’alopécie ou une neuropathie périphérique de grade 2 sont autorisés).
• Hypersensibilité connue aux constituants du RO6874281.
• Pour la partie B : hypersensibilité connue aux constituants du trastuzumab.
• Pour la partie C : hypersensibilité connue aux constituants du cétuximab.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Tumeurs solides
• Sein
• VADS-ORL, tout site

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr