Extrait

Les cancers colorectaux et les cancers du pancréas sont les cancers gastro-intestinaux les plus communs. Il existe plusieurs stades de cancers en fonction de la taille de la tumeur, de son envahissement et de sa propagation. Les cellules cancéreuses sont initialement localisées mais peuvent se propager à d’autres parties du corps formant des métastases. La prise en charge de ces cancers s’est améliorée ces dernières années mais reste limitée. L’immunothérapie, basée sur l’utilisation de médicaments, comme le durvalumab ayant obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM), qui stimulent le système immunitaire dans le but de défendre l’organisme contre les maladies, jouerait un rôle important dans le cancer. Une étude clinique a montré que le pexidartinib aurait une efficacité dans le traitement du cancer en ciblant un récepteur spécifique. L’objectif de cette étude est, dans un premier temps de déterminer la dose adéquate à utiliser du pexidartinib, puis dans un deuxième temps d’évaluer l’activité clinique de l’association du durvalumab et du pexidartinib chez des patients ayant un cancer colorectal ou un cancer du pancréas à un stade avancé ou métastatique. Une biopsie de la tumeur sera réalisée dans les 2 semaines précédant l’administration du traitement si aucune archive n’est disponible. Cette étude sera réalisée en 2 phases : - Lors de la 1ère phase, les patients recevront du durvalumab en perfusion intraveineuse (IV) en 1h 1 fois par cure de 4 semaines et du pexidartinib par voie orale (PO) 2 fois par jour, tous les jours. - Lors de la 2ème phase, les patients seront répartis au sein de 2 groupes : les patients ayant un cancer du pancréas et ceux ayant un cancer colorectal. Les patients recevront du durvalumab en perfusion IV en 1h 1 fois par cure de 4 semaines et du pexidartinib PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la 1ère phase, 2 fois par jour, tous les jours. Dans les 2 phases, le traitement sera répété tant que le bénéfice clinique sera jugé favorable ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. La pression artérielle et le pouls seront vérifiés le 1er jour de chaque cure en pré dose des 2 traitements puis 30 min après le début de l’injection, à la fin de l’injection et 1h après la fin de l’injection et régulièrement en pré dose du pexidartinib lors des 2 premières cures. Un bilan sanguin sera effectué dans les 3 jours précédant le traitement puis 1 fois par semaine lors des 2 premières cures et le 1er jour de cure à partir de la 3ème en pré dose du pexidartinib. Un électrocardiogramme sera réalisé dans les 2 semaines précédant le traitement, et de façon régulière avant et après l’administration du pexidartinib lors des 2 premières cures et le 1er jour de la 3ème et 5ème cure de traitement. Une évaluation tumorale sera effectuée dans le mois précédant le traitement, toutes les 8 semaines pendant les 16 premières semaines de traitement puis toutes les 12 semaines. Les patients seront suivis 3 mois après la fin du traitement ou au moment de l’initiation d’un nouveau traitement anticancéreux. Un suivi au long terme sera effectué.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 multicentrique. C’est une étude d’escalade de dose suivie d’une phase d’extension. Une biopsie tumorale est réalisée dans les 2 semaines précédant l’administration du traitement si aucun bloc de paraffine archivé n’est disponible. Phase d’escalade de dose : Les patients reçoivent du durvalumab en perfusion IV d’1h 1 fois par cure de 4 semaines et du pexidartinib PO 2 fois par jour, tous les jours. Un schéma d’escalade de dose 3+3 est appliqué. Phase d’extension : Les patients sont répartis au sein de 2 cohortes indépendantes et parallèles : les patients ayant un adénocarcinome du pancréas et ceux ayant un adénocarcinome colorectal. Les patients reçoivent du durvalumab en perfusion IV en 1h 1 fois par cure de 4 semaines et du pexidartinib PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase d’escalade de dose, 2 fois par jour, tous les jours. Dans les 2 phases, le traitement est répété tant que le bénéfice clinique est jugé favorable ou jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. La pression artérielle et le pouls sont vérifiés à J1 de chaque cure en pré dose des 2 traitements puis 30 mon après le début de l’injection, à la fin de l’injection et 1h après la fin de l’injection et régulièrement en pré dose du pexidartinib lors des 2 premières cures. Un bilan sanguin est effectué dans les 3 jours précédant le traitement puis 1 fois par semaine lors des 2 premières cures et à J1 à partir de la 3ème cure en pré dose du pexidartinib. Un ECG est réalisé dans les 2 semaines précédant le traitement, à J1, J8 et J15 en pré dose, 2h et 4h après la 1ère dose de pexidartinib, à J2 en pré dose du pexidartinib lors de la 1ère cure, à J1 en pré dose, 2h et 4h après la 1ère dose de pexidartinib et 2 semaines après en pré dose du pexidartinib, et enfin en pré dose des 2 médicaments à J1 de la 3ème et 5ème cure. Une évaluation tumorale est effectuée dans le mois précédant le traitement, toutes les 8 semaines pendant les 16 premières semaines de traitement puis toutes les 12 semaines. Les patients sont suivis 3 mois après la fin du traitement ou au moment de l’initiation d’un nouveau traitement anticancéreux. Un suivi au long terme avec le statut vital et tumoral est effectué.;

Objectif principal

Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) du pexidartinib. Evaluer l’activité clinique de la combinaison de traitement à la RP2D.;

Objectif secondaire

Définir le profil de tolérance de la combinaison thérapeutique proposée. Collecter des données préliminaires de l’efficacité de cette combinaison. Définir le profil pharmacocinétique du pexidartinib utilisé en combinaison avec le durvalumab. Analyser l’expression de PD-L1 et l’infiltration des macrophages à la baseline (tous les patients) et au cours du traitement (phase d’extension seulement). Evaluer l’effet de la neutralisation de PD-L1 et de la déplétion en macrophage sur l’infiltrat immun (nature et statut d’activation des cellules immunes présentes au niveau des sites tumoraux, phase d’extension seulement). Analyser l’impact de la neutralisation de PD-L1 et de la déplétion en macrophage sur la fréquence, le phénotype et la fonction des cellules immunes circulantes (phase d’extension et patients du CLB uniquement). Analyser l’impact du traitement combiné sur les taux de cytokines plasmatiques (tous les patients). Suivre la réponse immune anti-tumorale (tous les patients).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome du pancréas (PDAC) ou du colon ou du rectum (CRC) à un stade avancé ou métastatique confirmé histologiquement ; présence d’au moins une lésion mesurable (critères RECIST v1.1).
• Traitement antérieur en phase métastatique/maladie avancée par au moins une première ligne de chimiothérapie pour les patients ayant un PDAC et par au moins une première ligne de traitement pour les patients ayant un CRC.
• Matériel tumoral représentatif archivé disponible de préférence en bloc fixé en formol et inclus en paraffine (FFPE) ou au moins 20 lames blanches ou une biopsie tumorale fraiche réalisée avant le 1er jour de la 1ère cure associé à un compte-rendu histologique.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Score du Royal Marsden ≤ 1.
• Fonction hématologique dans les 3 jours précédant l’administration du traitement : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, INR ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 x LNS sauf si le patient est traité par un anticoagulant et à condition que l’INR/TP ou temps de céphaline activé (TCA) soient dans des valeurs en accord avec l’utilisation prévue des anticoagulants.
• Fonction rénale dans les 3 jours précédant l’administration du traitement : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou MDRD pour les patientes ≥ 65 ans).
• Fonction hépatique dans les 3 jours précédant l’administration du traitement : transaminases ≤ 1,5 x LNS ou jusqu’à 3 x LNS en cas de métastases hépatiques, bilirubine ≤ 1,25 x LNS en absence de syndrome de Gilbert.
• Fonction métabolique dans les 3 jours précédant l’administration du traitement : potassium, magnésium et calcium ≤ grade 1 (augmentation ou diminution).
• Méthode de contraception efficace (deux pour les femmes : hormonale et mécanique ou deux mécaniques) pour les patients en âge de procréer (non ménopausées ou non stérilisées par intervention chirurgicale) pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la dernière prise de traitement.
• Test de grossesse sanguin négatif dans les 72 heures précédant l’administration des traitements.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Phase d’extension :
• Présence d’au moins une lésion biopsiable (au moins une lésion de diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané).

Critère de non inclusion

• Cancer guérissable par chirurgie ou radiothérapie.
• Métastases cérébrales, leptoméningées ou parenchymateuses, symptomatiques ou actives. Les patients précédemment traités pour des métastases cérébrales (par chirurgie, radiothérapie ou radio chirurgie) peuvent être inclus s’ils sont jugés cliniquement et radiologiquement stables, sans prise de corticoïde, depuis
• au moins 4 semaines.
• Autre type de cancer en cours sauf s’il est avéré que cet autre cancer n’aura pas d’interférence sur l’évaluation de la tolérance et de l’activité des médicaments expérimentaux de la présente étude et après approbation par le promoteur à l’exception de : carcinome basocellulaire ou épidermoïde, cancer de la peau autrequ’un mélanome traités avec succès, cancers du col de l’utérus in-situ, ou les patients en rémission d’un précédent cancer sans évidence de récidive depuis ≥ 2 ans et les patients présentant une augmentation isolée de l’antigène prostatique spécifique (PSA).
• Maladie active ou antécédent médical tel que : maladie auto-immune documentée dans les 2 ans à l’exception de l’hypothyroïdie auto-immune stabilisé sous supplémentation d’hormone thyroïdienne et du diabète de type 1 stabilisé sous insuline, à l’exception des patients ayant un vitiligo, une maladie de Graves, du psoriasis ne nécessitant pas de traitement (dans un délai de 2 ans), valeur de QTcF ≥ 470 ms (moyenne de 3 ECG réalisés au screening et en utilisant la formule de Fredericia), maladie cardiaque cliniquement significative ou insuffisance cardiaque congestive (> classe 2 NYHA), angor (symptôme angineux au
• repos) ou apparition de risque d’angine de poitrine dans les 3 mois ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’administration du traitement, maladie inflammatoire de l’intestin (par exemple maladie de Crohn,
• rectocolite hémorragique), syndrome d’immunodéficience primaire, diagnostique clinique connu de tuberculose, toute maladie intercurrente non contrôlée incluant entre autre : infection active ou persistante, ulcère gastroduodénal en évolution ou gastrite, diathèse hémorragique active.
• Persistance de toute toxicité non résolue relative à des traitements antérieurs (toxicité de grade ≥ 2, CTCAE V4.03) à l'exception de l'alopécie.
• Antécédent d’événement indésirable de type immunologique de grade ≥ 3 lors d’une précédente immunothérapie.
• Incapacité à prendre un traitement par voie orale (c.-à-d. incapacité à avaler les comprimés de pexidartinib) ou nausées et vomissements significatifs, malabsorption, shunt biliaire externe, ou résection chirurgicale significative de l'intestin qui empêcherait l'absorption adéquate de traitements oraux.
• Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ou à un autre anticorps monoclonal humanisé (l’antécédent d’hypersensibilité au cétuximab est toléré, mais le patient devra être surveillé étroitement pendant la perfusion).
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte (à l’exclusion de la résection de cancer de la peau ou de la biopsie du screening), ou lésion traumatique significative 30 jours ; inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 > 14 jours, avant le 1er jour de la 1ère cure d’administration des traitements.
• Allogreffe de moelle osseuse.
• Thérapie antérieure par des inhibiteurs spécifiques de CTLA-4, CSF1, CSF1-R, PD-1 et/ou PD-L1.
• Nécessité d’un traitement anticancéreux expérimental autre que celui spécifié dans le protocole de l’étude, radiothérapie, chimiothérapie concurrents (à l’exception de la radiothérapie palliative réalisée sur une lésion non cible), immunothérapie, traitement biologique ou hormonal autre que ceux dans le protocole de l’étude.
• Traitement immunosuppresseur incluant entre autre les corticoïdes par voie générale à dose supra physiologique (c’est-à-dire excédant 10mg/j de prednisone ou un corticostéroïde équivalent), méthotrexate, azathioprine, et les antagonistes du TNF-α (l’utilisation d’immunosuppresseurs pour la gestion des effets indésirables reliés aux produits expérimentaux ou chez les patients présentant des allergies aux produits de contraste est autorisée).
• Patient dans l’incapacité de comprendre le protocole ou de se conformer aux contraintes du protocole.
• Toute maladie psychiatrique ou contexte social qui compromettrait le respect des exigences du protocole.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr