Étude KEYNOTE 811 : étude de phase 3 randomisée comparant l’efficacité du pembrolizumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie par rapport au placébo associé au trastuzumab et à une chimiothér...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3738

Étude KEYNOTE 811 : étude de phase 3 randomisée comparant l’efficacité du pembrolizumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie par rapport au placébo associé au trastuzumab et à une chimiothérapie en première ligne de traitement chez des patients ayant un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne métastatique HER2 positif.

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Le cancer de l’estomac prend habituellement naissance dans le revêtement interne de la paroi gastrique, appelé muqueuse. Avec environ 9 000 nouveaux cas par an, le cancer de l'estomac se situe au cinquième rang des cancers en France. Le cancer de la jonction oesogastrique ou cancer du cardia est un cancer de l’orifice supérieur de l’estomac, situé à la jonction avec l’oesophage. Dix à vingt pour cent des patients ayant un cancer de l’estomac présentent une surexpression ou une amplification du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2, ErbB2), qui est un récepteur de la tyrosine kinase transmembranaire. Si le gène HER2 change, cela risque de favoriser la croissance d’une tumeur. Le trastuzumab est un inhibiteur spécifique du récepteur HER2. Il permet de contrôler la prolifération et la croissance des cellules cancéreuses. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. Le pembrolizumab est un anticorps ciblant la protéine PD-1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la prolifération des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du pembrolizumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie par rapport à un placébo associé au trastuzumab et à une chimiothérapie en première ligne de traitement chez des patients ayant un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne métastatique HER2 positif. Les patients seront aléatoirement répartis en deux groupes. Les patients du 1er groupe recevront du trastuzumab 1 fois et du pembrolizumab 1 fois, associés soit à une chimiothérapie de type FP (cisplatine 1 fois et 5-fluorouracile pendant 5 jours), soit à une chimiothérapie de type CAPOX (oxaliplatine et capecitabine pendant 14 jours). Le traitement sera répété toutes les 3 semaines. Les patients du 2ème groupe recevront du trastuzumab 1 fois et un placebo 1 fois, associés aux mêmes chimiothérapies que dans le 1er groupe. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines. Les patients seront suivis jusqu’à 5 ans après leur inclusion dans l’étude.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras 1 : les patients reçoivent du trastuzumab IV à J1 et du pembrolizumab IV à J1, associés soit à une chimiothérapie de type FP comprenant du cisplatine IV à J1 et de 5-fluorouracile IV de J1 à J5, soit une chimiothérapie de type CAPOX comprenant de l’oxaliplatine IV et de la capecitabine PO de J1 à J14. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. - Bras 2 : les patients reçoivent du trastuzumab IV à J1 et un placebo IV à J1, associés aux mêmes chimiothérapies que dans le Bras A. traitement est répété toutes les 3 semaines. Les patients sont suivis jusqu’à 5 ans après leur inclusion dans l’étude.;


Primary objective

Comparer la survie sans progression et la survie globale entre les groupes de traitement.;


Secondary objective

Comparer le taux de réponse objective entre les groupes de traitement. Estimer la durée de réponse selon les critères RECIST 1.1 évalué par un examen central indépendant en aveugle (Blinded independent central review, BICR) entre les groupes de traitement. Évaluer la sécurité et la tolérance du pembrolizumab en association avec du trastuzumab et une chimiothérapie à partir de la proportion d’événements indésirables.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne HER2 positif, diagnostiqué par histologie ou cytologie, localement avancé non résécable ou métastatique précédemment non traité.
  • Statut HER2-positif définie par IHC 3+ ou IHC 2+ en association avec HIS+ définie selon un rapport ≥ 2,0 pour le nombre de copies du gène HER2 rapporté au nombre de signaux pour CEP17 ou avec FISH, évalué par une revue centrale de la tumeur primaire ou métastatique.
  • Maladie mesurable, d’après les critères RECIST 1.1, notamment les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée avec progression démontrée.
  • Disponibilité d’un échantillon de tissu tumoral adéquat pour l’analyse des biomarqueurs pour le PD-L1.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS) mesuré dans les 3 jours qui précèdent le début traitements de l’étude.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 LNS, albumine ≥ 2,5 g/dL et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS dans le cas de métastase hépatique).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Pneumopathie inflammatoire non infectieuse antérieure ou actuelle ayant nécessité des stéroïdes.
  • Infection active nécessitant un traitement systémique.
  • Autre tumeur maligne connue en progression ou nécessitant un traitement actif dans les 5 ans précédant le début de l’étude à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau traité curativement ou du cancer du col de l’utérus.
  • Traitement antérieur pour un cancer de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne localement avancé non résécable ou métastatique. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant achevé au moins 6 mois avant la randomisation et sans progression sont autorisés).
  • Radiothérapie de durée ≤ 2 semaines dans les 14 jours avant la randomisation à l’exception de la radiothérapie palliative pour une maladie qui ne touche pas le système nerveux central et effectuée dans une fenêtre thérapeutique d’une semaine.
  • Traitements par corticoïdes.
  • Traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur coinhibiteur ou stimulateur des lymphocytes T (ex : CTLA-4, OX 40, CD137).
  • Participation en cours à une autre étude clinique, traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion du patient à l’étude.
  • Intervention chirurgicale importante, biopsie ouverte ou lésion traumatique significative dans les 28 jours précédant la randomisation ou prévision d’une intervention chirurgicale importante pendant la période du traitement de l’étude à l’exception des interventions suffisamment rétablis de la toxicité et/ou des complications de l’intervention avant de commencer le traitement à l’étude.
  • Toxicités non résolues notamment pneumopathie inflammatoire, liées à la radiothérapie.