Etude SUP-R : étude de phase 4 séquentielle visant à effectuer un suivi thérapeutique pharmacologique du sunitinib et du pazopanib chez des patients ayant un cancer du rein avancé ou métastasique.

Mise à jour : Il y a 5 ans
Référence : RECF2848

Femme et Homme | 18 ans et plus

Extrait

Le cancer du rein est situé au 3ème rang des cancers urologiques. Dans 30 à 50% des cas, le cancer peut devenir métastasique, c’est-à-dire s’étendre à une ou plusieurs localisations. En cas de localisation unique, le traitement est avant tout l’intervention chirurgicale. En revanche, en situation métastasique, le traitement fait appel à de nouvelles thérapies ciblées telles que le sunitinib et le pazopanib. Utilisées en 1ère ligne dans le cancer du rein métastasique, ces thérapies ciblées présentent des effets indésirables non négligeables et une grande variabilité interindividuelle. L’adaptation posologique de ces traitements est délicate du fait de la survenue d’événements indésirables. Aussi les cliniciens cherchent à optimiser la dose administrée à chaque patient afin d’améliorer l’efficacité et la tolérance de ces traitements. L’objectif de cette étude sera d’évaluer la faisabilité d’une adaptation individuelle de la posologie du sunitinib et du pazopanib. Avant l’inclusion, la fonction cardiaque sera évaluée (électrocardiogramme, fonction d’éjection ventriculaire gauche) et une imagerie par résonnance magnétique (ou un scanner thoraco-abdomino-pelvien) sera réalisée. Dans une première partie, les patients seront répartis en 2 groupes en fonction du traitement administré et seront traités selon le schéma de traitement standard. Les patients du premier groupe recevront du sunitinib 4 semaines sur 6 alors que les patients du deuxième groupe recevront du pazopanib en continu. Ces traitements seront répétés toutes les 6 semaines jusqu’à progression ou intolérance. Dans une deuxième partie, les patients seront répartis en 2 groupes en fonction du traitement administré et seront traités selon le schéma standard au cours de leur 1ère cure de traitement de 6 semaines). Les patients du premier groupe recevront du sunitinib 4 semaines sur 6 alors que les patients du deuxième groupe recevront du pazopanib en continu. A partir de la 2ème cure, les patients recevront des doses de traitement adaptées de façon individuelle sur la base des données observées au cours de la 1ère cure et de l’analyse de ces données lors de la première partie de l’étude. Pour chacune des 2 parties, des prélèvements de sang seront réalisés le premier et le 15ème jour des deux premières cures. Un électrocardiogramme est réalisé le premier et le 29ème jour de la 1ère cure, puis le 15ème jour de la 2ème cure et enfin le premier jour de chaque cure supplémentaire. La fonction d’éjection ventriculaire gauche est réalisée le premier jour de la 3ème cure puis tous les 6 mois jusqu’à l’arrêt du traitement. Une imagerie par résonnance magnétique est pratiquée le premier jour de la 3ème cure puis tous les 3 mois depuis la date d’inclusion jusqu’à progression ou initiation d’un nouveau traitement anti-tumoral. Une visite de suivi sera effectuée dans les 30 jours après l’arrêt du traitement et les patients seront suivis tous les 3 mois depuis la date d’inclusion jusqu’à progression ou initiation d’un nouveau traitement anti tumoral ou pour une durée maximum de 2 ans à partir de la date d’inclusion.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude pilote de phase 4 séquentielle et multicentrique pour évaluer la faisabilité d’une adaptation individuelle de posologie du sunitinib et du pazopanib basée sur un monitoring des concentrations plasmatiques et pour apprécier ses bénéfices potentiels en termes de tolérance et d’efficacité par rapport à l’approche actuelle, qui reste relativement empirique en terme d’adaptation de dose. Le sunitinib (SUTENT®) et le sazopanib (VOTRIENT®) sont utilisés dans le cadre de leur autorisation de mise sur le marché (AMM) en 1ère ligne de traitement d’un carcinome rénal avancé ou métastatique. Le choix du sunitinib ou du pazopanib est laissé à l’appréciation de chaque investigateur clinicien. Une étude ancillaire est également réalisée pour évaluer prospectivement l’impact de biomarqueurs génétiques (polymorphismes génétiques) et épigénétiques (microRNA et méthylation de l’ADN tumoral circulant) sur la pharmacocinétique, la réponse clinique et la tolérance au traitement. L’étude se déroule en 2 parties : une 1ère partie visant à analyser les concentrations des différents traitements selon une approche de pharmacocinétique de population et une 2ème partie d’adaptation individuelle de posologie de ces 2 traitements. Avant l’inclusion, un bilan sanguin, un ECG, une FEVG et une IRM (ou scanner thoraco-abdomino-pelvien) sont réalisés. - Partie 1 : les patients sont répartis en 2 cohortes en fonction du traitement administré selon le schéma de traitement standard. Les patients de la première cohorte reçoivent du sunitinib 4 semaines sur 6 alors que les patients de la deuxième cohorte reçoivent du pazopanib en continu. Ces traitements sont répétés selon des cures de 6 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. - Partie 2 : les patients sont répartis en 2 cohortes en fonction du traitement administré selon le schéma standard au cours de la 1ère cure de traitement de 6 semaines. Les patients de la première cohorte reçoivent du sunitinib 4 semaines sur 6 alors que les patients de la deuxième cohorte reçoivent du pazopanib en continu. A partir de la 2ème cure, les patients reçoivent des doses de traitement adaptées de façon individuelle sur la base des paramètres pharmacocinétiques observés au cours de la 1ère cure et de l’analyse de ces données selon l’algorithme pharmacologique construit pour chaque groupe de traitement lors de la partie 1 de l’étude. Pour chacune des 2 parties, des prélèvements sanguins sont réalisés à J1 et J15 des deux premières cures. Un ECG est réalisé aux J1 et J29 de la 1ère cure, puis à J15 de la 2ème cure et au J1 de chaque cure supplémentaire. La FEVG est réalisée au J1 de la 3ème cure puis tous les 6 mois jusqu’à l’arrêt du traitement. Une IRM est pratiquée au J1 de la 3ème cure puis tous les 3 mois depuis la date d’inclusion jusqu’à progression ou initiation d’un nouveau traitement anti-tumoral. Une visite de suivi est effectuée dans les 30 jours après l’arrêt du traitement et les patients sont suivis tous les 3 mois depuis la date d’inclusion jusqu’à progression ou initiation d’un nouveau traitement anti tumoral ou pour une durée maximum de 2 ans à partir de la date d’inclusion.;


Objectif principal

Partie 1 : Modéliser les relations entre les données pharmacocinétiques du sunitinib et du pazopanib et leurs toxicités. Partie 2 : Evaluer les bénéfices du suivi thérapeutique pharmacologique en termes de faisabilité du traitement (arrêt du traitement dans la 1ère année pour cause d’évènement indésirable) et d’efficacité (non progression à 1 an) pour le sunitinib et le pazopanib chez les patients présentant un carcinome rénal avancé.;


Objectif secondaire

Evaluer l’efficacité dans les deux cohortes (RECIST 1.1 et survie sans progression). Evaluer la toxicité du pazopanib et du sunitinib (NCI CTC-AE 4.03). Evaluer le syndrome main-pied (questionnaire HFS-14). Evaluer la qualité de vie des patients (questionnaire QLQ-C30). Evaluer dans quelles mesures les concentrations plasmatiques résiduelles peuvent être des indicateurs pertinents par rapport aux concentrations de l’aire sous la courbe (AUC) dans l’étude des relations pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD). Utiliser une méthodologie innovante pour l’analyse des scores cliniques en fonction des données de pharmacocinétique des médicaments et proposer une méthode d’adaptation de dose adaptée permettant d’atteindre les scores cliniques cibles. Pour l’étude ancillaire : Evaluer de façon prospective les effets des polymorphismes génétiques (pharmacogénétique ou PG) et des biomarqueurs épigénétiques (miRNA et méthylation de l’ADN circulant) au niveau de la pharmacocinétique, de la réponse clinique et de la tolérance aux traitements.


Critère d'inclusion

  • Age ≥ 18 ans.
  • Carcinome rénal avancé ou métastasique à cellules claires devant être traité en 1ère ligne par sunitinib ou pazopanib.
  • Maladie mesurable (RECIST 1.1).
  • Espérance de vie ≥ 6 mois.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50%, intervalle QTc
  • Fonction pulmonaire satisfaisante.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 30 mL (formule de Cockcroft-Gault).
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS, élévation concomitante de la bilirubine et des transaminases
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer débutée avant l’entrée dans l’étude et poursuivie jusqu’à 30 jours après la dernière administration du traitement.
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Antécédent ou signe clinique de métastases du système nerveux central ou carcinome leptoméningée sauf si ces métastases ont été traitées.
  • Affection médicale concomitante sévère et/ou non contrôlée telle que infection non contrôlée, antécédents cardiovasculaires au cours de ces 6 derniers mois, hypertension mal contrôlée, antécédent d’accident cérébrovasculaire y compris d’accident ischémique transitoire, d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde dans les 6 derniers mois précédent l’inclusion.
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHB positive.
  • Sérologie VHC positive.
  • Saignement actif ou diathèse hémorragique.
  • Hypersensibilité à la substance active (sunitinib ou pazopanib) ou à l’un des excipients.
  • Traitement anticoagulants en cours.
  • Traitement par inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours avant l’inclusion et pendant toute la durée de l’étude.
  • Traitement par anticancéreux dans les 4 semaines précédant l’entrée dans l’étude ou devant recevoir un traitement anticancéreux pendant la durée de l’étude.
  • Abord veineux difficile ne permettant pas la réalisation des prélèvements sanguins prévus au protocole.
  • Toute condition médicale, psychiatrique, préexistante, grave et/ou instable.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement (test de grossesse positif).