Femme et Homme | 18 ans et plus
- | Pays :
- France
- | Organes :
- Tumeurs solides
- | Spécialités :
- Immunothérapie - Vaccinothérapie
Extrait
Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisque, à eux seuls, ils représentent 90% des cancers humains. Il a été démontré qu’on pouvait détecter la présence de cellules immunitaires dans beaucoup de ces tumeurs. Certaines de ces cellules immunitaires ont la capacité d’éliminer les cellules cancéreuses. Les chercheurs travaillent aujourd’hui à développer des molécules thérapeutiques, telles que des anticorps, capables de restaurer l’activité anti tumorale des cellules immunitaires pour lutter contre les cancers. Il s’agit de l’immunothérapie. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et la sécurité du RO7009789 en combinaison avec l’atézolizumab, qui sont tous les 2 des médicaments d’immunothérapie, chez des patients ayant une tumeur solide localement avancée et/ou métastatique qui ne se prête pas à un traitement standard. L’étude sera réalisée en 2 étapes : Dans l’étape 1 : Elle visera à vérifier la sécurité d’administration de RO7009789 et d’atézolizumab et définir la dose maximale tolérée (DMT) de RO7009789 administrée de façon simultanée avec atézolizumab. Dans une première partie, les patients recevront des doses croissantes de RO7009789 par voie sous-cutanée (SC) le 1er jour de la 1ère cure et de l’atézolizumab en perfusion intraveineuse (IV) d’1h30 3 semaines après, le 1er jour de la 2ème cure. Le traitement par atézolizumab sera répété le 1er jour de chaque cure de 3 semaines tant que le patient éprouvera un bénéfice clinique ou jusqu’à intolérance. En cas de bonne tolérance, la seconde perfusion d’atézolizumab pourra être délivrée en 1h, puis en 30 min à partir de la 3ème perfusion. Les patients seront hospitalisés 24h pour l’administration des 2ème et 3ème doses d’atézolizumab. Un électrocardiogramme sera effectué à la sélection, 30 min avant le début et après la fin de la perfusion le 1er jour des 3 premières cures et à la visite de fin d’étude. Des biopsies des tumeurs seront réalisées lors de la sélection et le 8ème jour de la 1ère et 3ème cure. Dans une deuxième partie, les patients recevront des doses croissantes de RO7009789 par voie SC le 2ème jour de la 1ère cure. Si les réactions au site d’injection limitent la dose, la voie d’administration IV peut être utilisée dans les groupes suivants. La dose et la voie d’administration pour la partie 2 seront établies. Ils recevront aussi de l’atézolizumab à J1 de chaque cure, toutes les 3 semaines selon les mêmes conditions que lors de la première partie. Un ECG sera effectué à la sélection, 30 min avant le début et après la fin de la perfusion à J1 des 3 premières cures et à la visite de fin d’étude. Des biopsies tumorales seront réalisées au screening et à J8 de la 2ème cure. Dans l’étape 2 : Elle visera à évaluer la sécurité et l’activité clinique d’administrations concomitantes multiples de RO7009789 et d’atézolizumab dans les indications spécifiques et d’affiner la dose, le schéma d’administration du RO7009789. Les patients recevront de l’atézolizumab à J1 de chaque cure toutes les 3 semaines et du RO7009789 à la dose et par la voie définies (SC ou IV) dans la partie 1 un jour après l’administration d’atézolizumab toutes les 2 cures de la 1ère à la 7ème cure puis toutes les 4 cures. Un ECG sera effectué à la sélection, 30 min avant le début et après la fin de la perfusion à J1 des 4 premières cures et à la visite de fin d’étude. Des biopsies tumorales seront réalisées au screening et à J8 de la 2ème cure. Une IRM sera effectuée lors de la sélection, dans les 2 semaines précédant l’administration du traitement, à la 4ème cure, lors de la visite de suivi de la tolérance à 1 mois post-traitement. Les patients seront suivis à 5 mois après la dernière perfusion d’atézolizumab.
Extrait Scientifique
Il s’agit d’une étude de phase 1b, en escalade de dose, multicentrique L’étude est réalisée en 2 étapes : Etape 1 : Elle vise à vérifier la sécurité d’administration séquentielle puis d’administration unique et concomitante de RO7009789 et d’atézolizumab et définir la dose maximale tolérée (DMT) de RO7009789 administrée de façon concomitante avec atézolizumab. Dans une première partie, les patients reçoivent des doses croissantes de RO7009789 par voie SC à J1 de la 1ère cure et de l’atézolizumab en perfusion IV d’1h30 3 semaines après, à J1 de la 2ème cure. Le traitement par atézolizumab est répété à J1 de chaque cure de 3 semaines tant que le patient éprouve un bénéfice clinique ou jusqu’à toxicité inacceptable. En cas de bonne tolérance, la seconde perfusion d’atézolizumab peut être délivrée en 1h, puis en 30 min à partir de la 3ème perfusion. Les patients sont hospitalisés 24h pour l’administration des 2ème et 3ème doses d’atézolizumab. Un ECG est effectué à la sélection, 30 min avant le début et après la fin de la perfusion à J1 des 3 premières cures et à la visite de fin d’étude. Des biopsies tumorales sont réalisées au screening et à J8 de la 1ère et 3ème cure. Dans une deuxième partie, les patients reçoivent des doses croissantes de RO7009789 par voie SC à J2 de la 1ère cure. Si les réactions au site d’injection limitent la dose, la voie d’administration IV peut être utilisée dans les cohortes suivantes. La dose et la voie d’administration pour la partie 2 sont établies. Ils reçoivent aussi de l’atézolizumab à J1 de chaque cure, toutes les 3 semaines selon les mêmes conditions que lors de la première partie. Un ECG est effectué à la sélection, 30 min avant le début et après la fin de la perfusion à J1 des 3 premières cures et à la visite de fin d’étude. Des biopsies tumorales sont réalisées au screening et à J8 de la 2ème cure. Etape 2 : Elle vise à évaluer la sécurité et l’activité clinique d’administrations concomitantes multiples de RO7009789 et d’atézolizumab dans les indications spécifiques et d’affiner la dose et le schéma d’administration du RO7009789. Les patients reçoivent de l’atézolizumab à J1 de chaque cure toutes les 3 semaines et du RO7009789 SC ou IV et à la dose définie dans la partie 1 un jour après l’administration d’atézolizumab toutes les 2 cures de la 1ère à la 7ème cure puis toutes les 4 cures. Un ECG est effectué à la sélection, 30 min avant le début et après la fin de la perfusion à J1 des 4 premières cures et à la visite de fin d’étude. Des biopsies tumorales sont réalisées au screening et à J8 de la 2ème cure. Une IRM est effectuée lors de la sélection, dans les 2 semaines précédant l’administration du traitement, à la 4ème cure, lors de la visite de suivi de la tolérance à 1 mois post-traitement. Les patients sont suivis à 5 mois après la dernière perfusion d’atézolizumab.;
Objectif principal
Partie 1A : Evaluer la sécurité et la tolérance de l’administration séquentielle d’une dose unique de RO7009789 et atézolizumab avec un intervalle de 3 semaines entre les traitements. Partie 1B : (1) Evaluer la sécurité et la tolérance d’une dose unique de RO7009789, administrée de façon concomitante avec atézolizumab.(2) Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) en observant les doses toxiques limitantes (DLT) de RO7009789, administrées par voie sous cutanée (et potentiellement intraveineuse, si testée) de façon concomitante avec atézolizumab. (3) Déterminer la dose et la voie d’administration recommandées du RO7009789 (sous-cutanée ou intraveineuse) pour la phase II, pour un traitement multiple en combinaison avec atézolizumab. Partie 2 : (1) Evaluer la sécurité et la tolérance d’administrations multiples de RO7009789 en combinaison avec atézolizumab.(2) Identifier le schéma d’administration optimal de RO7009789 en combinaison avec atézolizumab (fréquence, dose, intervalle, et ordre des administrations). (3) Déterminer la dose recommandée du RO7009789 pour un traitement concomitant multiple avec atézolizumab.;
Objectif secondaire
Partie 1A : Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de RO7009789 lorsqu’il est administré seul. Évaluer la pharmacocinétique d’atézolizumab lorsqu’il est administré après RO7009789. Évaluer les biomarqueurs qui pourraient agir comme des indicateurs pharmacodynamiques (PD) de l'effet immunomodulateur et anti tumoral de RO7009789 (nombre de cellules immunitaires et état de prolifération dans le sang périphérique, infiltration immunitaire de la tumeur et les niveaux d'expression de PD-L1). Explorer les relations entre les paramètres pharmacocinétiques (PK) et PD (paramètres de sécurité et d’efficacité), après administration du RO7009789 seul, ou après l’administration d’atézolizumab. Caractériser le potentiel immunogène de RO7009789 et/ou atézolizumab en mesurant les anticorps anti-RO7009789 et anti-atézolizumab et évaluer leur relation avec d'autres paramètres. Partie 1B : Évaluer la PK de RO7009789 lorsqu’il est administré de façon concomitante avec atézolizumab. Évaluer la PK d’atézolizumab lorsqu’il est administré de façon concomitante avec RO7009789. Obtenir une évaluation préliminaire de l'activité clinique de RO7009789 lorsqu'il est administré de façon concomitante avec atézolizumab (RECIST v1.1 et irRC unidimensionnels). Evaluer les biomarqueurs qui pourraient servir d'indicateurs PD de l'effet immunomodulateur et de l'activité anti tumorale de RO7009789 administré de façon concomitante avec atézolizumab (nombre de cellules immunitaires et état de prolifération dans le sang périphérique, infiltration immunitaire de la tumeur et les niveaux d'expression de PD-L1). Explorer les relations entre les paramètres PK et PD (paramètres de sécurité et d’efficacité), après administration concomitante du RO7009789 avec atézolizumab. Caractériser le potentiel immunogène de RO7009789 et/ou atézolizumab en mesurant les anticorps anti-RO7009789 et anti-atézolizumab et évaluer leur relation avec d'autres paramètres. Partie 2 : Caractériser plus en détails la pharmacocinétique de doses multiples de RO7009789 en combinaison avec atézolizumab, le cas échéant. Evaluer la pharmacocinétique de doses multiples d’atézolizumab en combinaison avec RO7009789. Connaitre davantage les biomarqueurs qui pourraient agir comme des indicateurs de PD de l'effet immunomodulateur et de l'activité anti tumorale de RO7009789, lorsqu'il est administré en combinaison avec atézolizumab (nombre de cellules immunitaires et état de prolifération dans le sang périphérique, infiltration immunitaire de la tumeur et les niveaux d'expression de PD-L1) et déterminer le schéma optimal de prise de RO7009789. Explorer les relations entre les paramètres PK et PD (par exemple les paramètres de sécurité et d’efficacité) lorsque RO7009789 et atézolizumab sont administré en multiples doses. Caractériser le potentiel immunogène de RO7009789 et/ou atézolizumab en mesurant les anticorps anti-RO7009789 et anti-atézolizumab et évaluer leur relation avec d'autres paramètres. Etudier l'activité clinique de RO7009789 en combinaison avec atézolizumab chez les patients avec tumeurs solides spécifiques localement avancées et/ou métastatiques (RECIST v1.1 et irRC unidimensionnels). Objectifs exploratoires : Rechercher des biomarqueurs pouvant prédisposer le patient à une auto-immunité associée au traitement, incluant le génotype, la production de cytokines à la baseline ou un pourcentage et un nombre anormaux de lymphocytes T régulateurs (Treg). Evaluer les biomarqueurs pouvant fournir un signal de tolérance pour une activation immunitaire manifeste (prolifération et différentiation des lymphocytes T et changement dans le pourcentage et le nombre de cellules Treg et libération de cytokines). Déterminer la dose biologiquement active de RO7009789 lorsqu’il est administré en combinaison avec atézolizumab, définie comme la dose à laquelle il y a des changements PD maximaux dans le sang et la tumeur induits. Explorer l'inhibition de la croissance tumorale (TGI) comme biomarqueur d'effet du médicament expérimental et facteur prédictif d'un bénéfice clinique, et explorer des marqueurs possibles permettant de prédire la réponse dans le tissu tumoral et le sang. Étudier l'association de biomarqueurs avec l’efficacité et/ou les effets indésirables associés à RO7009789 et atézolizumab. Améliorer nos connaissances et compréhension de la biologie de la maladie.
Critère d'inclusion
- Age ≥ 18 ans.
- Tumeur solide métastatique et/ou localement avancée pour laquelle aucun traitement standard n’est préconisé confirmée histologiquement et maladie mesurable (RECIST v1.1). Les lésions précédemment irradiées ne sont pas comptabilisées comme des lésions cibles.
- Tumeurs accessibles pour une biopsie (patient apte à la collecte de biopsies tumorales).
- Indice de performance ≤ 1 (OMS).
- Espérance de vie ≥ 16 semaines.
- Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusion ou traitement érythropoïétique autorisé pour atteindre ce critère), INR et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 x LNS, ferritine
- Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS à l’exception d’un syndrome de Gilbert, bilirubine sérique ≤ 3 x LNS autorisé, transaminases ≤ 3 x LNS ou ≤ 3 x LNS en cas de métastases hépatiques, albumine ≥ 25 g/L.
- Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault), protéinurie +2, une collecte des urines de 24 heures est effectuée et protéinurie ≤ 1 g/jour.
- Fonction métabolique : récepteur à l’IL-2 sous forme soluble
- Abstinence (s’abstenir de rapports hétérosexuels) ou méthodes de contraception efficaces pour les patients en âge de procréer pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitement ; don du sperme interdit.
- Absence de grossesse doit être confirmée par un test sanguin ou urinaire βHCG négatif dans la semaine précédant la première administration de traitement à l’étude.
- Consentement éclairé signé.
Critère de non inclusion
- Cancer du système nerveux central primaire ou symptomatique, ou métastases cérébrales non traitées. Si les métastases du système nerveux central sont traitées ou asymptomatiques, il doit être démontré à la radiographie une amélioration à la fin de la thérapie dirigée contre le SNC et aucun signe de progression entre la fin du traitement du SNC et la radiothérapie los de la visite de sélection et pas de radiation stéréotaxique ou de radiation sur le cerveau entier dans le mois précédant le 1er jour de la 1ère cure de traitement.
- Présence d’une tumeur maligne autre que la maladie à l'étude dans les 3 ans avant le 1er jour de la 1ère cure, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et présentant un résultat curatif attendu (par exemple, le carcinome du col de l'utérus in situ traité de manière adéquate, le cancer de la peau baso ou spino-cellulaire, le cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement dans un but curatif, le carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement dans un but curatif).
- Epanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique, ou ascite qui nécessite des procédures de drainage récurrentes (une par mois ou plus). Les patients présentant des sondes permanentes sont autorisés.
- Maladie hépatique cliniquement significative comprenant : une infection virale active, l’alcoolisme, une hépatite, une cirrhose, une stéatose, ou une maladie héréditaire.
- Antécédent, dans l'année précédente, d'insuffisance cardiaque congestive, d’accident vasculaire cérébral, d’arythmie ou d’infarctus du myocarde, de thrombose veineuse périphérique ou d’évènement thrombo-embolique.
- Maladie cardio ou cérébro-vasculaire dans les 6 mois précédant le 1er jour de la 1ère cure incluant : antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive, accident ischémique transitoire (AIT), antécédent de syndrome coronarien aigu (incluant infarctus aigu du myocarde, angine instable, pontage aorto-coronarien, angioplastie coronarienne, ou stent), anévrisme aortique nécessitant une opération chirurgicale.
- Coagulopathies héréditaires ou acquises (hémophilie, maladie de Von Willebrand, cancer associé à une coagulation intravasculaire diffuse).
- Antécédent de maladies auto-immunes, incluant, mais non limitées à, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladies intestinales inflammatoires, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, paralysie de Bell, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie de la thyroïde auto-immune, vascularite, ou glomérulonéphrite… Antécédents d’hypothyroïdies auto-immunes présentant une dose stable d’hormone thyroïdienne de remplacement et diabète de type 1 contrôlé avec un schéma d’insuline stable sont autorisés.
- Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (à l'exception des maladies infectieuses induites par la maladie), de pneumonie organisée (c'est à dire bronchiolite obstructive, pneumopathie organisée cryptogénique, etc.), ou preuve d'une pneumonie active par CTscan thoracique à la sélection. Antécédent de pneumonie dans le camp d’irradiation (fibrose) autorisé.
- Tuberculose active.
- Infection sévère dans les 4 semaines avant le 1er jour de la 1ère cure incluant, mais non limitée à, une hospitalisation pour complications d’infection, bactériémie, ou pneumonie sévère (sauf si résolue sans séquelle).
- Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique, ou résultat clinique de laboratoire entrainant une suspicion d'une maladie ou d’une condition contre-indiquant l'utilisation d'un médicament expérimental ou pouvant influer sur l'interprétation des résultats ou entrainer un fort risque de complications pour le patient.
- Effets secondaires dus à des traitements anti-cancéreux antérieurs qui ne sont pas résolus à un grade ≤ 1, à l’exception de l’alopécie (tout grade) et à un grade ≤ 2 pour les neuropathies périphériques.
- Allergie ou hypersensibilité à l’un des composants des médicaments expérimentaux RO7009789 ou atézolizumab.
- Antécédent d’allergie grave, choc anaphylactique, ou toute autre réaction d'hypersensibilité à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
- Procédure chirurgicale majeure dans le mois précédant 1er jour de la 1ère cure ou nécessité prévisible d'une procédure chirurgicale majeure pendant l'étude.
- Antécédent de transplantation allogénique de moelle osseuse ou transplantation d’organe solide.
- Nécessité de dialyse (péritonéale ou hémodialyse).
- Tout traitement anti-cancéreux approuvé, comprenant une chimiothérapie, une hormonothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines avant la première dose de traitement à l'étude sauf une radiothérapie palliative pour des métastases cérébrales ≤ 2 semaines avant le 1er jour de la 1ère cure.
- Traitement antérieur ciblant le CD40 (comme Chi Lob 7/4 et ADC1013).
- Traitement par des agents immunostimulateurs systémiques (incluant, mais non limités à, l’interféron α, l’interleukine 2) dans les 4 semaines précédant le 1er jour de la 1ère cure ou 5 demi vies du médicament, selon la valeur la plus courte.
- Traitement par tout autre traitement expérimental au cours des 4 semaines précédant le 1er jour de la 1ère cure (ou 5 demi-vies du traitement expérimental, selon la plus longue des deux).
- Traitement concomitant par anticoagulant (comme la coumadine, l’héparine), sauf héparine de base poids moléculaire à des fins prophylactiques et inhibiteurs directs du facteur Xa.
- Traitement par des médicaments immunosuppresseurs systémiques (incluant, mais non limités à, la prednisone, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide, et les agents anti-tumor necrosis factor) dans les 2 semaines avant le 1er jour de la 1ère cure. Les patients ayant reçu une dose aiguë et faible de médicament immunosuppresseur systémique comme une dose unique de dexaméthasone pour les nausées peuvent être inclus dans l’étude. L’utilisation de corticoïdes inhalés et l’utilisation des minéralocorticoïdes comme la fludrocortisone pour les patients ayant de l’hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénale sont autorisées. L’utilisation de corticoïdes en prémédication en cas d’allergie au produit de contraste lors de scanners précédents est autorisée.
- Bisphosphonates pour une hypercalcémie symptomatique (l'utilisation du traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons comme pour des métastases osseuses ou l’ostéoporose est autorisée).
- Antibiotiques administrés par voie orale ou intraveineuse dans les 2 semaines avant le 1er jour de la 1ère cure. Antibiotiques prophylactiques (par exemple pour la prévention d’une infection urinaire ou d’une bronchopneumopathie chronique obstructive) autorisés.
- Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant le 1er jour de la 1ère cure ou nécessité prévisible d'un tel vaccin pendant l'étude.
- Sérologie VIH positive.
- Sérologie VHB positive (hépatite B passée ou résolue définie comme ayant une sérologie négative pour l’Ag HBs et une sérologie positive pour l’anticorps anti-antigène B autorisée).
- Sérologie VHC positive (autorisée si PCR négative pour l’ARN du VHC).
- Patient dans l’incapacité de comprendre le protocole ou de se conformer aux contraintes du protocole.
- Femme enceinte ou en cours d’allaitement.